Trasplante de Células Progenitoras Hematopoyéticas

Dra. Shirley Quintana Truyenque

Médico Oncólogo – INEN

La historia del trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (TCPH) se remonta a la década de los 40, cuando el Dr. Jacobsen demostró que los ratones podían sobrevivir a dosis letales de radiación si les protegía el bazo. Dos años después, el Dr. Lorenz reportó un efecto protector similar al infundir células del bazo o de la médula ósea de ratones. En el año 1954 el Dr. Barnes observó que esta recuperación se debía a las células madre viables infundidas que se adaptaban al cuerpo del receptor. Posteriormente el Dr. Barnes et al. reportaron un caso de leucemia murina tratada con altas dosis de irradiación, seguida de infusión de un injerto de médula ósea. (1)

A partir de esa fecha, hemos sido testigos de innumerables progresos en este campo, uno de los pioneros fue el Dr. Thomas, considerado el padre del trasplante de médula ósea, a quien sus estudios lo llevaron a ganar el premio nobel de Fisiología y Medicina por sus innovaciones en el área.

¿Qué es el trasplante de médula ósea?

El TCPH, conocido como trasplante de médula ósea (TMO), consiste en extraer células progenitoras hematopoyéticas (CPH) de un donante (o del mismo paciente en el caso de tratarse de un trasplante autólogo) e infundirlas vía endovenosa en el receptor; posterior a un régimen de quimioterapia con o sin radioterapia, esto con el fin de reemplazar la médula ósea enferma con células sanas, las cuales restaurarán la hematopoyesis normal. (2)

¿Cuáles son las fuentes de las cuales se pueden obtener las células progenitoras?

Existen diferentes fuentes celulares para la obtención de progenitores:

• Sangre periférica: Se obtiene de las células circulantes en el torrente sanguíneo. Se usa aproximadamente en el 85% de los casos.
  • Beneficios: preferido por la mayoría de los centros debido a su fácil obtención, no requiere de sala de operaciones. Tienen un menor riesgo de contaminación con células tumorales. Suele tener un prendimiento de neutrófilos y plaquetas más temprano (12 a 14 días).
  • Riesgos: Debido a la alta presencia de linfocitos T, son los que suelen presentar mayores tasas de enfermedad injerto contra huésped (EICH). En muchos casos requiere de más de una sesión de colecta. (3) (4)

• Médula ósea: Se obtiene las CPH provenientes de la médula ósea, mediante múltiples punciones en el hueso iliaco.
  • Beneficios: Se presentan menores tasas de EICH en comparación con las observadas en sangre periférica. No requiere del uso de factores estimulantes de colonias.
  • Riesgos: El procedimiento para la obtención de las células requiere de una sala de operaciones con el paciente bajo sedación, por lo tanto, es condicionado por el estado de salud del donante. Suele presentarse demora en el prendimiento de neutrófilos y plaquetas (16 a 18 días), el donante puede presentar anemia y dolor posterior al procedimiento. (3) (4)

• Cordón umbilical: Se obtiene de células del cordón umbilical (CU).
  • Beneficios: Tiene una cantidad mínima de linfocitos T, por ende, menores tasas de EICH, también un menor riesgo de enfermedades transmisibles. Es una buena opción para quienes no tienen un hermano compatible o algún donante no emparentado.
  • Riesgos: Se requiere contar con el acceso a bancos de cordones, son los que tienen mayores tasas de falla de injerto; y no se podrá contar con el donante si es que se pretende realizar infusión de linfocitos del donante en un futuro. Por el número de células obtenidas del CU, de acuerdo con el peso del paciente, se podría requerir más de dos cordones. (3) (4)

¿Qué tipos de trasplante existen? (3) (4)

• Autólogo: Las CPH son obtenidas del mismo paciente antes del acondicionamiento para posteriormente ser reinfundidas. Se usa principalmente para pacientes con linfoma, mieloma y algunos tumores sólidos y leucemias agudas, de forma menos frecuente.
• Alogénico: Las CPH son obtenidas de un donante histocompatible, que puede ser emparentado (familiar), no emparentado (de bancos de donantes de médula ósea) o Haploidentico (comparten un solo haplotipo)
• Singénico: Las células son donadas de un gemelo idéntico monocigótico.

¿En qué casos está indicado?

El trasplante está indicado tanto en enfermedades malignas como no malignas. En el caso de las malignas, tenemos las siguientes:

• Mieloma múltiple: Como terapia de consolidación en pacientes menores de 70 años o mayores de 70 en buen estado funcional. (5)
• Linfoma de Hodgkin y no Hodgkin: En recaída o refractario a primera línea de tratamiento y que hayan mostrado quimio sensibilidad a la segunda línea. (6)
• Leucemia mieloide aguda (LMA): En pacientes con LMA de riesgo intermedio y alto riesgo en respuesta completa y en pacientes en segunda respuesta completa. (7)
• Leucemia Linfoblástica aguda (LLA): el trasplante alogénico está indicado en tratamiento de consolidación en pacientes con LLA de alto riesgo o en recaída o refractarios (8)
• Leucemia mieloide crónica (LMC): Esta indicado en pacientes que han fallado a más de 2 líneas de tratamiento con inhibidores de tirosina quinasa o LMC en crisis blástica, en respuesta completa posterior a quimioterapia intensa.
•  
• Tumores sólidos: Esta indicado en pacientes con tumores sólidos (tumores germinales, neuroblastomas, entre otros), que mostraron quimio sensibilidad a tratamiento de segunda línea. (9)

¿Cuáles son los pasos por seguir en el pre y durante el trasplante?

• Colecta (4):

El procedimiento de colecta depende de la fuente celular. Debido a que la fuente que usamos con mayor frecuencia es de sangre periférica, será la que describiremos a continuación:

Inicialmente las CPH que se encuentran en la médula ósea son movilizadas hacia la sangre periférica mediante la administración de factores estimulantes de colonias de granulocitos (FEC), que puede o no asociarse un régimen de quimioterapia o con plerixafor. Posteriormente las CPH son obtenidas de la sangre periférica mediante un proceso de leucoaféresis.

• Acondicionamiento:

El proceso de acondicionamiento consiste en aplicar tratamiento con altas dosis de quimioterapia, radioterapia o ambos, con el objetivo de destruir las células tumorales residuales que podrían haber resistido a dosis convencionales de quimioterapia y para preparar el nicho medular. (4)

Los regímenes de acondicionamiento pueden variar en intensidad, existen 3 niveles: no mieloablativo (NMA), régimen de intensidad reducida (RIC; por sus siglas en inglés) y de alta intensidad, o mieloablativo (MAC; por sus siglas en inglés). (4)

• Infusión:

Consiste en la administración de las CPH previamente colectadas, a través de una vía central.

Las células progenitoras pueden ser infundidas en fresco hasta 72 horas después de haber sido colectadas; o en el caso de haber sido criopresevadas, son descongeladas a una temperatura de 37°C en baño de agua (baño María) previa a la infusión. (4)

Durante la infusión de las células, el Dimetilsulfoxido (DMSO) utilizado en la criopreservación puede generar toxicidades que van desde náuseas, vómitos, eritema, cefalea hasta hipotensión y arritmias, que deben ser manejadas inmediatamente por el equipo multidisciplinario durante el procedimiento. (4)

¿Cuáles son las complicaciones más frecuentes del trasplante?

En caso de presentarse alguna complicación, es importante tener un conocimiento integral y sólido del proceso al que ha sido sometido el paciente; esto incluye el tipo de trasplante (autólogo, alogénico emparentado o no, o haploidentico), intensidad del régimen de acondicionamiento, fuente celular, tipo de donante, intervalo post TCPH, profilaxis recibida para EICH y profilaxis antiinfecciosa. (4)

Las complicaciones relacionadas al trasplante pueden incluir: daño de órgano relacionado al tratamiento, infecciones, EICH o cualquier combinación de estas.

Según el momento de aparición de la complicación se puede clasificar de la siguiente manera:

• Temprano: primeros 30 días post TPH, cuando la neutropenia y efectos directos de la quimioterapia son mayores.
• Intermedio: Del día 15 hasta el día 100(*).
• Tardío: Después del día 100.

(*) Eventualmente podría haber sobreposición en los tiempos de las complicaciones. (4)

Dentro de las complicaciones más importantes tenemos:

• Enfermedad injerta contra huésped: Consiste en una reacción inmune entre las células T del donante contra las células del receptor, lo cual lleva a una gran variedad de síntomas y manifestaciones clínicas.

Este podría ser agudo (clásico o retardado) o crónico (clásico y con superposición crónica). (10)

El EICH agudo generalmente se desarrolla dentro de los primeros tres meses post TPH, sin embargo, puede desarrollarse después, a este último se le denomina EICH agudo retardado. La profilaxis generalmente se realiza con inhibidores de la calcineurina (ciclosporina, tacrolimus), metotrexato y globulinas antitimocíticas (ATG) entre otros. La gravedad de la EICH se estima mediante la escala de Glucksberg, que clasifica al EICH agudo en grados del I al VI. El tratamiento con dosis altas de prednisona o metilprednisolona de acuerdo con el grado. (11)

El EICH crónico ocurre después de los tres meses del trasplante e involucra múltiples órganos. La clasificación del EICH crónico evalúa la gravedad de la enfermedad y ha sido desarrollada por el Instituto Nacional de Salud (NIH; por sus siglas en inglés); el grado determina la modalidad de tratamiento y predice la supervivencia. (12)

• Síndrome de obstrucción sinusoidal: O enfermedad venooclusiva, es el resultado del daño endotelial a las sinusoides hepáticas, lo cual lleva a necrosis de la zona centrolobulillar, falla renal y finalmente al desarrollo de síndrome hepatorenal. (13) Suele aparecer hasta las 6 semanas posteriores al trasplante y los agentes comúnmente implicados en su desarrollo son el busulfan y la ciclofosfamida. (14)
• Rechazo o falla de injerto: Se le denomina a la pérdida del injerto luego de la infusión de CPH. Los factores responsables de la falla de injerto incluyen, entre otros, la respuesta inmune residual funcional del huésped a las células del donante, cantidad baja de células infundidas, daño in vitro durante la recolección o criopreservación, régimen de acondicionamiento inadecuado e infecciones. (15)

Es importante saber que la etapa de recuperación post trasplante va a depender del tipo de trasplante, comorbilidades del paciente y complicaciones presentadas durante el trasplante.

Si bien el recuento de los componentes sanguíneos vuelve a la normalidad en promedio a los 30 días post trasplante, el sistema inmunitario en su totalidad aún se encuentra muy inmaduro durante el primer año post TCPH, por lo tanto, el paciente debe continuar tomando medicamentos profilácticos y siguiendo medidas de protección para evitar las infecciones.

El seguimiento ambulatorio se debe realizar de forma regular, en un inicio cada 2 semanas con exámenes de laboratorio, en algunos casos podrían realizarse controles más cercanos dependiendo de la medicación que se encuentre recibiendo el paciente y la necesidad de monitorización (niveles de ciclosporina o valores hematológicos en corrección). (16)

En cuanto el sistema inmunitario se recupere (evidenciado con el recuento de linfocitos CD4/CD8 entre los 6 a 12 meses post TCPH), se deben administrar las vacunas infantiles, siguiendo un esquema de vacunación pactado con el equipo de Infectología.

Se requiere de un adecuado soporte familiar durante todo el proceso de trasplante y un manejo multidisciplinario durante el post TCPH para evitar complicaciones tardías.

Referencias:

1. Andersson BS, et al. Thomas’s Hematopoietic cell transplantation: Stem cell transplantation. Fifth edition. Wiley-Blackwell, 2016
2. Khaddour K, Hana CK, Mewawalla P. Hematopoietic Stem Cell Transplantation. [Updated 2023 May 6]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-.
3. Pidala J, Anasetti C, Kharfan-Dabaja MA, Cutler C, Sheldon A, Djulbegovic B. Decision analysis of peripheral blood versus bone marrow hematopoietic stem cells for allogeneic hematopoietic cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(11):1415-21.
4. Antin J, Yolin D. Manual of Stem Cell and Bone Marrow Transplantation. Second edition. Cambridge University Press, 2014
5. Palumbo A, Cavallo F, Gay F, Di Raimondo F, Ben Yehuda D, Petrucci MT, Pezzatti S, Caravita T, Cerrato C, Ribakovsky E, Genuardi M, Cafro A, Marcatti M, Catalano L, Offidani M, Carella AM, Zamagni E, Patriarca F, Musto P, Evangelista A, Ciccone G, Omedé P, Crippa C, Corradini P, Nagler A, Boccadoro M, Cavo M. Autologous transplantation and maintenance therapy in multiple myeloma. N Engl J Med. 2014 Sep 04;371(10):895-905.
6. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, Sieber M, Carella AM, Haenel M, Boissevain F, Zschaber R, Müller P, Kirchner H, Lohri A, Decker S, Koch B, Hasenclever D, Goldstone AH, Diehl V., German Hodgkin’s Lymphoma Study Group. Lymphoma Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin’s disease: a randomised trial. 2002 Jun 15;359(9323):2065-71.
7. Othus M, Appelbaum FR, Petersdorf SH, Kopecky KJ, Slovak M, Nevill T, Brandwein J, Larson RA, Stiff PJ, Walter RB, Tallman MS, Stenke L, Erba HP. Fate of patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia who fail primary induction therapy. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Mar;21(3):559-64.
8. Yanada M, Matsuo K, Suzuki T, Naoe T. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation as part of postremission therapy improves survival for adult patients with high-risk acute lymphoblastic leukemia: a metaanalysis. 2006 Jun 15;106(12):2657-63.
9. Einhorn LH, Williams SD, Chamness A, Brames MJ, Perkins SM, Abonour R. High-dose chemotherapy and stem-cell rescue for metastatic germ-cell tumors. N Engl J Med. 2007 Jul 26;357(4):340-8.
10. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, Socie G, Wingard JR, Lee SJ, Martin P, Chien J, Przepiorka D, Couriel D, Cowen EW, Dinndorf P, Farrell A, Hartzman R, Henslee-Downey J, Jacobsohn D, McDonald G, Mittleman B, Rizzo JD, Robinson M, Schubert M, Schultz K, Shulman H, Turner M, Vogelsang G, Flowers ME. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005 Dec;11(12):945-56
11. Martin PJ, Rizzo JD, Wingard JR, Ballen K, Curtin PT, Cutler C, Litzow MR, Nieto Y, Savani BN, Schriber JR, Shaughnessy PJ, Wall DA, Carpenter PA. First- and second-line systemic treatment of acute graft-versus-host disease: recommendations of the American Society of Blood and Marrow Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Aug;18(8):1150-63.
12. Jagasia MH, Greinix HT, Arora M, Williams KM, Wolff D, Cowen EW, Palmer J, Weisdorf D, Treister NS, Cheng GS, Kerr H, Stratton P, Duarte RF, McDonald GB, Inamoto Y, Vigorito A, Arai S, Datiles MB, Jacobsohn D, Heller T, Kitko CL, Mitchell SA, Martin PJ, Shulman H, Wu RS, Cutler CS, Vogelsang GB, Lee SJ, Pavletic SZ, Flowers ME. National Institutes of Health Consensus Development Project on Criteria for Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: I. The 2014 Diagnosis and Staging Working Group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Mar;21(3):389-401.e1.
13. Bearman SI. The syndrome of hepatic veno-occlusive disease after marrow transplantation. 1995 Jun 01;85(11):3005-20.
14. Andersson BS, Madden T, Tran HT, Hu WW, Blume KG, Chow DS, Champlin RE, Vaughan WP. Acute safety and pharmacokinetics of intravenous busulfan when used with oral busulfan and cyclophosphamide as pretransplantation conditioning therapy: a phase I study. Biol Blood Marrow Transplant. 2000;6(5A):548-54.
15. Reshef R, Hexner EO, Loren AW, Frey NV, Stadtmauer EA, Luger SM, Mangan JK, Gill SI, Vassilev P, Lafferty KA, Smith J, Van Deerlin VM, Mick R, Porter DL. Early donor chimerism levels predict relapse and survival after allogeneic stem cell transplantation with reduced-intensity conditioning. Biol Blood Marrow 2014 Nov;20(11):1758-66.
16. Amar Kelkar, MD and Vincent Ho, MD. What to Expect During Recovery From a Bone Marrow Transplant. net. June 20, 2023.