REMISIÓN LIBRE DE TRATAMIENTO UN NUEVO OBJETIVO EN LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

Por el Dr. Jorge Cotito Izquierdo, Médico Oncólogo – Clínica Delgado.

La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia mieloproliferativa caracterizada por la proliferación clonal de células pluripotenciales que sufren una transformación en células malignas tras lo cual se genera un incremento de células granulocíticas tanto maduras como inmaduras. (1) Este desorden hematopoyético está caracterizado por la presencia del cromosoma Philadelphia el cual resulta de la translocación recíproca, t(9;22)(qq34;q11.2), lo cual causa la fusión de los genes BCR y ABL1, formando el oncogén BCR-ABL1. (2)

Esta característica sobreexpresión del oncogén BCR-ABL1 ha sido utilizada como una diana de tratamiento logrando que el pronóstico de los pacientes mejore considerablemente con una expectativa de vida similar a la de una persona sana. (3) Esto desde el ingreso del primer inhibidor de Tirosin kinasa (Tyrosine Kinase Inhibitor – TKI) en el año 2001, con Imatinib, la sobrevida a 10 años llegó entre el 80-90% en los pacientes con Leucemia Mieloide Crónica en fase crónica. (4)

Si bien los TKI han mejorado la supervivencia en el grupo de pacientes con LMC, todavía existen aspectos a tratar, como los efectos secundarios adversos y el impacto en la calidad de vida. La realidad es que la mayoría de los pacientes con esta enfermedad van a requerir tratamiento con TKI de manera continua para prevenir una recaída. Por lo tanto, reciben tratamiento con TKI de por vida. Sin embargo, investigaciones recientes, como la del ensayo STIM1, han demostrado que los pacientes con una respuesta molecular profunda (Deep Molecular Response – DMR) pueden lograr una remisión sin tratamiento (Treatment Free Remission – TFR) sin recaída después de suspender su TKI. (5)

Hasta el momento existen muchas razones para que cierto número de pacientes con LMC puedan ser elegibles a TFR; sin embargo, cuando se ha presentado la oportunidad han demostrado dudas al respecto. (6) Se ha encontrado que las principales razones para continuar con los TKI fueron preocupaciones sobre la recurrencia de la enfermedad, la ausencia de efectos secundarios relacionados con la terapia actual e, incluso, preocupación relacionada con la posibilidad de síndrome de abstinencia a los TKI. (7,8)

Actualmente se recomienda intentar TFR para pacientes que han estado tomando TKI durante al menos 3 años, tienen una respuesta molecular profunda sostenida durante al menos 2 años, están en fase crónica de leucemia mieloide crónica y no tienen evidencia de una mutación del dominio quinasa ABL. (9,10) Estas recomendaciones se basan en los criterios de inclusión utilizados en múltiples estudios grandes de TFR. (11-13) Ningún estudio reclutó pacientes que estuvieran en fase acelerada o blástica, y actualmente no se recomienda un intento de TFR en estos pacientes.

Las recomendaciones de NCCN y ELN para monitorear los niveles de transcritos de BCR-ABL1 después de la interrupción del TKI se apoyan en estudios cuyos datos sugieren que el período de mayor riesgo es en los primeros 6 meses tras el cese del medicamento. (14,15) Estas guías sugieren monitorear los niveles de transcrito BCR-ABL1 mediante real-time quantitative reverse transcriptase polymerase chain reaction (RQ-PCR) mensualmente durante los primeros 6 meses después de suspender el tratamiento, luego cada 2 meses hasta el décimo segundo mes. Posterior a ello, cada 3 meses. Dada la posibilidad de recurrencia tardía, nunca se recomienda suspender por completo el seguimiento. (9,10)

El objetivo de TFR continúa siendo un tema de investigación. Los criterios para inicio de TFR, o su descontinuación, aún necesitan más datos para su optimización. Cabe resaltar que se podrían obtener muchos beneficios de una mayor claridad sobre los criterios de elegibilidad para la TFR. La carencia de recomendaciones uniformes genera cierta preocupación entre los profesionales al momento de realizar interpretaciones y brindarles la opción a sus pacientes, lo que podría resultar en el cese prematuro de los TKI, minimizando así las posibilidades de resultados exitosos. Así mismo, sería beneficioso disponer de datos más sólidos para estratificar correctamente a los pacientes en función de su probabilidad de completar con éxito la TFR. Al intentar la TFR solo en pacientes con una alta probabilidad de éxito, la tasa de éxito general de la TFR aumentaría, lo que ayudaría a aliviar la preocupación del paciente; por otro lado, evitaría que los pacientes con probabilidades de recaer suspendan los TKI. Los pacientes mantienen la esperanza de no necesitar más un tratamiento con TKI de por vida, así pues, los esfuerzos para obtener más datos que optimicen el proceso de TFR serán de gran beneficio para esta comunidad en el futuro.

REFERENCIAS:

1. Jabbour E, Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: 2020 update on diagnosis, therapy and monitoring. Am J Hematol. 2020 Jun;95(6):691-709. doi: 10.1002/ajh.25792. Epub 2020 Apr 10. PMID: 32239758.
2. Definition of Philadelphia Chromosome—NCI Dictionary of Cancer Terms—NCI. [(accessed on 16 September 2024)]; Available online: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/philadelphia-chromosome
3. Sasaki K, Strom SS, O’Brien S, Jabbour E, Ravandi F, Konopleva M, Borthakur G, Pemmaraju N, Daver N, Jain P, Pierce S, Kantarjian H, Cortes JE. Relative survival in patients with chronic-phase chronic myeloid leukaemia in the tyrosine-kinase inhibitor era: analysis of patient data from six prospective clinical trials. Lancet Haematol. 2015 May;2(5):e186-93. doi: 10.1016/S2352-3026(15)00048-4. Epub 2015 Apr 20. PMID: 26688093; PMCID: PMC4884053.
4. Hochhaus A, Larson RA, Guilhot F, Radich JP, Branford S, Hughes TP, Baccarani M, Deininger MW, Cervantes F, Fujihara S, Ortmann CE, Menssen HD, Kantarjian H, O’Brien SG, Druker BJ; IRIS Investigators. Long-Term Outcomes of Imatinib Treatment for Chronic Myeloid Leukemia. N Engl J Med. 2017 Mar 9;376(10):917-927. doi: 10.1056/NEJMoa1609324. PMID: 28273028; PMCID: PMC5901965.
5. Etienne G, Guilhot J, Rea D, Rigal-Huguet F, Nicolini F, Charbonnier A, Guerci-Bresler A, Legros L, Varet B, Gardembas M, Dubruille V, Tulliez M, Noel MP, Ianotto JC, Villemagne B, Carré M, Guilhot F, Rousselot P, Mahon FX. Long-Term Follow-Up of the French Stop Imatinib (STIM1) Study in Patients With Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2017 Jan 20;35(3):298-305. doi: 10.1200/JCO.2016.68.2914. Epub 2016 Oct 31. PMID: 28095277.
6. Flynn KE, Myers JM, D’Souza A, Schiffer CA, Thompson JE, Atallah E. Exploring Patient Decision Making Regarding Discontinuation of Tyrosine Kinase Inhibitors for Chronic Myeloid Leukemia. Oncologist. 2019 Sep;24(9):1253-1258. doi: 10.1634/theoncologist.2018-0831. Epub 2019 Apr 3. PMID: 30944185; PMCID: PMC6738285.
7. Goldberg S, Hamarman S. Patients with chronic myelogenous leukemia may not want to discontinue tyrosine kinase inhibitor therapy. Blood. 2015;126(23):1584. doi: 10.1182/blood.V126.23.1584.1584.
8. Sharf G, Marin C, Bradley JA, Pemberton-Whiteley Z, Bombaci F, Christensen RIO, Gouimi B, Deekes NB, Daban M, Geissler J. Treatment-free remission in chronic myeloid leukemia: the patient perspective and areas of unmet needs. Leukemia. 2020 Aug;34(8):2102-2112. doi: 10.1038/s41375-020-0867-0. Epub 2020 May 26. PMID: 32457354; PMCID: PMC7387306.
9. Hochhaus A, Baccarani M, Silver RT, Schiffer C, Apperley JF, Cervantes F, Clark RE, Cortes JE, Deininger MW, Guilhot F, Hjorth-Hansen H, Hughes TP, Janssen JJWM, Kantarjian HM, Kim DW, Larson RA, Lipton JH, Mahon FX, Mayer J, Nicolini F, Niederwieser D, Pane F, Radich JP, Rea D, Richter J, Rosti G, Rousselot P, Saglio G, Saußele S, Soverini S, Steegmann JL, Turkina A, Zaritskey A, Hehlmann R. European LeukemiaNet 2020 recommendations for treating chronic myeloid leukemia. Leukemia. 2020 Apr;34(4):966-984. doi: 10.1038/s41375-020-0776-2. Epub 2020 Mar 3. PMID: 32127639; PMCID: PMC7214240.
10. Network NCC. Chronic Myeloid Leukemia (Version 1.2025). 2024. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cml.pdf. Accessed September17, 2024. [Ref list]
11. Mahon FX, Réa D, Guilhot J, Guilhot F, Huguet F, Nicolini F, Legros L, Charbonnier A, Guerci A, Varet B, Etienne G, Reiffers J, Rousselot P; Intergroupe Français des Leucémies Myéloïdes Chroniques. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol. 2010 Nov;11(11):1029-35. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70233-3. Epub 2010 Oct 19. PMID: 20965785.
12. Ross DM, Branford S, Seymour JF, Schwarer AP, Arthur C, Yeung DT, Dang P, Goyne JM, Slader C, Filshie RJ, Mills AK, Melo JV, White DL, Grigg AP, Hughes TP. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood. 2013 Jul 25;122(4):515-22. doi: 10.1182/blood-2013-02-483750. Epub 2013 May 23. PMID: 23704092.
13. Saussele S, Richter J, Guilhot J, Gruber FX, Hjorth-Hansen H, Almeida A, Janssen JJWM, Mayer J, Koskenvesa P, Panayiotidis P, Olsson-Strömberg U, Martinez-Lopez J, Rousselot P, Vestergaard H, Ehrencrona H, Kairisto V, Machová Poláková K, Müller MC, Mustjoki S, Berger MG, Fabarius A, Hofmann WK, Hochhaus A, Pfirrmann M, Mahon FX; EURO-SKI investigators. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitor therapy in chronic myeloid leukaemia (EURO-SKI): a prespecified interim analysis of a prospective, multicentre, non-randomised, trial. Lancet Oncol. 2018 Jun;19(6):747-757. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30192-X. Epub 2018 May 4. PMID: 29735299.
14. Rousselot P, Loiseau C, Delord M, Cayuela JM, Spentchian M. Late molecular recurrences in patients with chronic myeloid leukemia experiencing treatment-free remission. Blood Adv. 2020 Jul 14;4(13):3034-3040. doi: 10.1182/bloodadvances.2020001772. PMID: 32614963; PMCID: PMC7362352.
15. Dulucq S, Astrugue C, Etienne G, Mahon FX, Benard A. Risk of molecular recurrence after tyrosine kinase inhibitor discontinuation in chronic myeloid leukaemia patients: a systematic review of literature with a meta-analysis of studies over the last ten years. Br J Haematol. 2020 May;189(3):452-468. doi: 10.1111/bjh.16408. Epub 2020 Feb 19. PMID: 32072631.