POSICIONAMIENTO DE ALTAS DOSIS DE QUIMIOTERAPIA SEGUIDO DE TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS AUTÓLOGO EN LA ERA DE LA TERAPIA CELULAR BASADA EN CAR- EN LINFOMA DE CÉLULAS GRANDES B DIFUSO.

Por la Dra. Cindy Alcarraz Molina, Médico oncólogo

Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN) – Auna

En la década de los noventa, el estudio randomizado Parma (1), mostró la superioridad en tasas de respuesta (84% vs 44%) y sobrevida libre de eventos (46% vs 12%) de las altas dosis de quimioterapia (QT) seguido de trasplante de progenitores hematopoyético autólogo (TPHA) comparado con solo QT (DHAP). Estos resultados, llevaron a posicionar a QT de altas dosis seguido de TPHA desde la era pre-rituximab.

Sin embargo, evidencia posterior mostró que los pacientes con recurrencias tempranas (<12 meses desde el diagnóstico), con exposición previa a rituximab o enfermedad refractaria tienen resultados desalentadores (2). El estudio multicéntrico SCHOLAR-1 confirmó el pronóstico sombrío de los pacientes con LCBGD refractario, definido como enfermedad progresiva o estable durante el tratamiento con quimioterapia (> 4 ciclos del tratamiento de primera línea o 2 ciclos de la línea subsiguiente) y recurrencia a los 12 meses del TPHA, dado los siguientes resultados: una tasa de respuesta global de 26%, respuesta completa del 7% y una mediana de sobrevida global de 6 meses.

Estos resultados llevaron a intentar restringir a una población específica las altas dosis de QT seguido de TPHA, además otro considerando para este abordaje es la evaluación de criterios de elegibilidad para el tratamiento de QT de altas dosis, dado que se asocia a toxicidades relevantes. Por lo que, se suele ofrecer a pacientes jóvenes <65 años al debut de LCBGD y que estén en buenas condiciones físicas.

Todo ello, motivó el ingreso de inmunoterapia innovadora como la terapia celular basada en CAR-T y biespecíficos (CD19/CD3 ligador de células T biespecifico, BITE) en el manejo de LCBGD refractario (3–5). En pacientes médicamente fit datos basados en el mundo real han mostrado que tisa-cel comparado con axi-cel, puede ser menos efectivo después de 2 o más líneas previas de tratamiento (6). En pacientes inelegibles a TPHA, liso-cel demostró altas tasas de respuesta global y durables en aquellos que lograron respuesta completa, lo que motivó la extensión de su aprobación en pacientes inelegibles a trasplante a partir de segunda línea de tratamiento (7).

Sin embargo; existe evidencia retrospectiva que intenta comparar la eficacia de TPHA vs terapia CAR-T en pacientes con LCBGD en pacientes que lograron respuesta parcial luego de quimioterapia de rescate. Shadman et al (2022) evaluaron este escenario en la base de datos del registro de investigación del centro internacional de trasplante de médula ósea y sangre (n=411), que recibieron TPHA (2013-2019) o CAR-T (axicabtagene) (2018-2019). Los pacientes del grupo TPHA habían recibido menos líneas de tratamiento previo y pocos pacientes tuvieron ganglio residual previo al tratamiento > 5 cm. Lo cual podría indicar que más pacientes del grupo CAR-T presentaron enfermedad más agresiva. La sobrevida libre de progresión a 2 años (52% vs 42%; p=.1) y la tasa de mortalidad no relacionada a recaída a los 100 días (4% vs 2%; p=.3), no fue diferente entre los 2 grupos, pero la consolidación con TPHA fue asociado con bajas tasas de recurrencia/progresión (40% vs 53%; p=.05) y una sobrevida global superior a 2 años (69% vs 47%; p=.004). En el análisis multivariado, el tratamiento con TPHA se asoció con menor riesgo de recurrencia/progresión y sobrevida global superior. Por lo que, los pacientes con LCBGD en respuesta parcial posterior a QT de rescate, el TPHA puede constituir un abordaje eficaz  en pacientes elegibles a trasplante (8).

En relación a estos hallazgos, el mismo autor investigó en forma retrospectiva, los resultados en pacientes que lograron respuesta completa, previo al TPHA (2015-2021) vs CAR-T (2018-2021), con la salvedad que los pacientes en el brazo de CAR-T, fueron pacientes que habían sido expuestos a más líneas de tratamiento, con fallo temprano al tratamiento y mayor cantidad de lactato deshidrogenasa previo al tratamiento. En el análisis univariado, CAR-T fue asociado con mayor tasa de recaídas a 2 años (48% vs 27.8%, p<.001) y menor sobrevida libre de progresión a 2 años (47.8% vs 66.2%, p< .001) y baja sobrevida global a 2 años (65.6% vs 78.9%, p=.037). En pacientes con falla temprana al tratamiento, se encontró una tasa de recurrencia y sobrevida libre de progresión a 2 años con la misma tendencia, no observándose diferencias en la sobrevida global (9). Este último estudio no nos ayuda realmente a sacar conclusiones firmes sobre el sitial del TPHA dado las características tan adversas del grupo con CAR-T.

Por tanto, cuál será la indicación de TPHA en la era del tratamiento con CAR-T, para responder ello debemos considerar los escenarios posibles; en pacientes con enfermedad refractaria o recurrencia temprana sin respuesta a terapia de rescate tienen mal pronóstico; por lo que, deberían ser tratados con CAR-T, de acuerdo a la evidencia revelada en los estudios ZUMA-7 y TRANSFORM, en los que, CAR-T demostró un claro beneficio en términos de sobrevida (10–12).

En pacientes con recurrencia tardía (>12 meses después de la terapia de primera línea) y respuesta completa a quimioterapia de rescate, la evidencia basada en estudios retrospectivos, ha mostrado que el TPHA se asocia con una sobrevida prolongada en al menos 50% de los pacientes en primera recaída y además ofrece más sobrevida que solo QT de rescate. En pacientes médicamente fit en segunda o posterior recaída deberían ser sometidos a terapia basada en CAR-T (axi-cel, tisa-cel o liso-cel), elegidos de acuerdo a las características de los pacientes evaluados en los ensayos clínicos y a los datos del mundo real (13).

Sin embargo, para el escenario de pacientes con LCBGD con enfermedad refractaria primaria o recurrencia temprana a la primera línea de tratamiento que logran respuesta parcial, aún no podemos realizar una recomendación fuerte sobre el valor de QT de altas dosis seguido de TPHA; a la luz de una evidencia retrospectiva con ciertos sesgos (características clínicas más agresivas en el grupo de CAR-T), no se ha encontrado diferencias entre TPHA vs CAR-T en términos de sobrevida, por lo que podría considerarse su uso en este escenario. Observándose un beneficio más claro del TPHA en pacientes con respuesta completa a QT de rescate, en términos de sobrevida libre de progresión cuando fue comparado con CAR-T (13).

En conclusión, a pesar de que la terapia celular CAR-T ha revolucionado el tratamiento de los pacientes con LCBGD recurrente/refractarios. El TPHA permanece como estándar de manejo en pacientes médicamente fit que tienen una recaída tardía y respuesta a quimioterapia de rescate. Para pacientes que responden bien a la quimioterapia de rescate independiente del tiempo de la recurrencia, el TPHA puede ser una opción de manejo, especialmente para aquellos en remisión completa.

REFERENCIAS

1. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, Somers R, Van der Lelie H, Bron D, et al. Autologous bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med. 1995 Dec 7;333(23):1540–5.
2. Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, Singh Gill D, Linch DC, Trneny M, et al. Salvage regimens with autologous transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the rituximab era. J Clin Oncol. 2010 Sep 20;28(27):4184–90.
3. Locke FL, Ghobadi A, Jacobson CA, Miklos DB, Lekakis LJ, Oluwole OO, et al. Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1-2 trial. Lancet Oncol. 2019 Jan;20(1):31–42.
4. Schuster SJ, Tam CS, Borchmann P, Worel N, McGuirk JP, Holte H, et al. Long-term clinical outcomes of tisagenlecleucel in patients with relapsed or refractory aggressive B-cell lymphomas (JULIET): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021 Oct;22(10):1403–15.
5. Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, Lunning M, Wang M, Arnason J, et al. Two-year follow-up of lisocabtagene maraleucel in relapsed or refractory large B-cell lymphoma in TRANSCEND NHL 001. Blood. 2024 Feb 1;143(5):404–16.
6. Bachy E, Le Gouill S, Di Blasi R, Sesques P, Manson G, Cartron G, et al. A real-world comparison of tisagenlecleucel and axicabtagene ciloleucel CAR T cells in relapsed or refractory diffuse large B cell lymphoma. Nat Med. 2022 Oct;28(10):2145–54.
7. Sehgal A, Hoda D, Riedell PA, Ghosh N, Hamadani M, Hildebrandt GC, et al. Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy in adults with relapsed or refractory large B-cell lymphoma who were not intended for haematopoietic stem cell transplantation (PILOT): an open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):1066–77.
8. Shadman M, Pasquini M, Ahn KW, Chen Y, Turtle CJ, Hematti P, et al. Autologous transplant vs chimeric antigen receptor T-cell therapy for relapsed DLBCL in partial remission. Blood. 2022 Mar 3;139(9):1330–9.
9. Website [Internet]. Available from: https://doi.org/10.1182/blood-2023-173536
10. Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA, Perales MA, Kersten MJ, Oluwole OO, et al. Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022 Feb 17;386(7):640–54.
11. Kamdar M, Solomon SR, Arnason J, Johnston PB, Glass B, Bachanova V, et al. Lisocabtagene maraleucel versus standard of care with salvage chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as second-line treatment in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma (TRANSFORM): results from an interim analysis of an open-label, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2022 Jun 18;399(10343):2294–308.
12. Abramson JS, Solomon SR, Arnason J, Johnston PB, Glass B, Bachanova V, et al. Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma: primary analysis of the phase 3 TRANSFORM study. Blood. 2023 Apr 6;141(14):1675–84.
13. Strüßmann T, Marks R, Wäsch R. Relapsed/Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma: Is There Still a Role for Autologous Stem Cell Transplantation in the CAR T-Cell Era? Cancers . 2024 May 23;16(11):1987.