MANEJO DEL CÁNCER SEROSO DE OVARIO DE BAJO GRADO

Por la Dra. Katia Roque, Médico Oncólogo, Asistente del Dpto. de Oncología Médica del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN).

El tratamiento del cáncer de ovario seroso de bajo grado continúa siendo un desafío y un área de necesidad insatisfecha. Estos tumores, representan el 3-9% de los subtipos de cáncer de ovario y generalmente deriva de los tumores serosos borderline. Se caracterizan por tener un crecimiento lento, edad menor de presentación al diagnóstico (mediana 55 años), niveles bajos de CA125, receptores de estrógeno positivos y se encuentra asociado a mutaciones KRAS (19-55%), NRAS (25%), BRAF (5%) y, raramente, con mutaciones TP53 (8%) (1).

El conocimiento actual del cáncer de ovario de bajo grado es limitado y el tratamiento generalmente se ha derivado del carcinoma epitelial de alto grado, debido a la falta de datos de estudios específicos para esta población. Sin embargo, la poca sensibilidad a la quimioterapia genera la necesidad de nuevas estrategias de tratamiento y un manejo diferenciado.

El principal factor pronostico sigue siendo la resección completa en la cirugía citorreductora primaria, debido a la pobre respuesta a la quimioterapia neoadyuvante, con reportes de tasas de respuesta objetiva (TRO) que van desde el 4% al 11% (2-3). En el 2022, se publicaron los avances de un estudio piloto fase II, que evaluó la efectividad de la neoadyuvancia con fulvestrant asociado a abemaciclib en pacientes con carcinoma seroso de ovario de bajo grado ECII-IV irresecable. Se incluyeron 15 pacientes, se reportó una TRO 60% (9/15), y 7 pacientes fueron sometidas a cirugía de intervalo, de las cuales un 71% logró resección completa (5/7) (4).

En el escenario adyuvante, el estándar continúa siendo la quimioterapia basada en platino por 4-6 cursos, sin embargo, un análisis reciente que evaluó 3 estudios retrospectivos encontró que no había beneficio en sobrevida global de la quimioterapia (5). Por lo tanto, se deben hacer esfuerzos máximos para lograr una cirugía primaria sin enfermedad residual, ya que esta tiene un impacto en la sobrevida global de estas pacientes. Actualmente, se encuentra en curso el estudio NRG-GY 019 que busca evaluar el beneficio de la adyuvancia con quimioterapia basada en platino seguido de mantenimiento con letrozol versus letrozol monoterapia, en pacientes con cáncer seroso de ovario de bajo grado EC II-IV (6).

En el escenario de enfermedad recurrente y/o metastásico, las opciones terapéuticas han tenido poco éxito. En las pacientes con enfermedad platino sensible, la quimioterapia basada en platinos sigue siendo una opción, sin embargo, la tasa de respuesta es baja (4.9%), así como la SLP 34.7 semanas (rango: 4.3–232.4 semanas). Mientras que para los pacientes con enfermedad platino resistente, la tasa de respuesta fue de 2.1%; y la SLP 26.4 semanas (rango: 8.4–149 semanas) (7). La terapia hormonal reporta mayores tasas de respuesta alcanzando hasta un 9%, con una SLP 7.4 meses y una sobrevida global (SG) 78.2 meses, respectivamente (8). Es por ello por lo que se han estudiado combinaciones de terapia endocrina, el estudio GOG3026 evalúa la eficacia de Ribociclib asociado a letrozol, reportando una TRO 23% (n=11, todos con respuesta parcial), la mediana de la duración de la respuesta (DOR) fue de 19.1 meses (4.8 -35.8), SLP 19 meses y se esperan los resultados para la SG (9). Así mismo, se encuentra en curso el estudio PARAGON II, fase II, tipo basket, que busca evaluar la efectividad de un inhibidor de la aromatasa más un Inhibidor de PI3K (fosfatidilinositol 3-quinasa) o inhibidor de CDK4/6 en mujeres con receptor hormonal positivo recurrente/metastásico neoplasias malignas ginecológicas.

El rol de los antiangiogénicos ha sido reportado en el estudio multicéntrico MITO-22, se incluyeron un total de 95 pacientes con cáncer seroso de ovario de bajo grado EC IIIb – IV, 30 de ellos recibieron quimioterapia basada en platino asociado a bevacizumab y 65 pacientes recibieron solo quimioterapia. Se reporta una sobrevida libre de progresión de (SLP) 47,86 (IC 95%: 31,48 – NR) vs 22,63 meses (IC 95% 15-39,24) (valor de p 0,0392), respectivamente. Mientras que, en el escenario recurrente, se comparó a 16 pacientes que recibieron Bev + QT con 33 mujeres tratadas solo QT basada en platino. La mediana de SLP fue de 37,1 meses (IC del 95 %: 13,42-40,56) y 11,22 meses (IC del 95 %: 8,26-15,63) (valor de p 0,013), respectivamente (10).

Dentro de las otras opciones terapéuticas tenemos a los inhibidores de MEK1/2 con actividad demostrada en otros tipos de tumores. El estudio GOG218/LOGS, fue un estudio fase II-III que evalúa la efectividad de trametinib vs la terapia de elección (quimioterapia u hormonoterapia), el objetivo primario fue la SLP. La mediana de SLP en el grupo de trametinib fue de 13.0 meses (IC del 95%: 9.9-15.0) en comparación de 7.2 meses (5.6-9.9) en el grupo de tratamiento estándar (HR 0.48 [IC 95% 0,36-0,64]; p<0,0001). Mientras que la SG fue de 37.0 vs 29.2 meses (HR = 0.75; p = 0.054). En pacientes con KRAS mutado, la TRO fue mejor para trametinib que para la terapia estándar (50 % vs 9 %), mientras que en pacientes con KRAS no mutado el beneficio fue menor (8 % vs a 7 %), sin significación estadística. Los eventos adversos de grado 3 o 4 más frecuentes en el grupo de trametinib fueron erupción cutánea (13%), anemia (13%), hipertensión (12%), diarrea (10%), náuseas (9%) y fatiga (8%) (11).

El estudio MILO/ENGOT-ov11 evaluó la efectividad de binimetinib, un potente inhibidor de MEK1/2. Este es un estudio de fase III, multinacional, aleatorizado y abierto que examinaba binimetinib frente a la quimioterapia de elección por el médico tratante en pacientes con cáncer seroso de ovario de bajo grado. El objetivo principal fue la SLP mediante un revisor independiente; otros incluyeron SG, TRO, DOR y la seguridad.  Aunque no cumplió su objetivo principal, binimetinib mostró una marcada actividad con una TRO del 16 % frente al 13 %; una duración media de la respuesta de 8.1 meses vs 6.7 ​​meses; y una mediana de SG de 25.3 frente a 20.8 meses para binimetinib frente a la quimioterapia, respectivamente (12). Finalmente, en los pacientes con BRAF V600 E mutado, se han reportado cierta actividad de los inhibidores de BRAF como vemurafenib y las combinaciones de Dabrafenib y trametinib (13).

BIBLIOGRAFIA

1. Zwimpfer TA, Tal O, Geissler F, Coelho R, Rimmer N, Jacob F, Heinzelmann-Schwarz V. Low grade serous ovarian cancer – A rare disease with increasing therapeutic options. Cancer Treat Rev. 2023 Jan;112:102497. doi: 10.1016/j.ctrv.2022.102497. Epub 2022 Dec 10. PMID: 36525716.
2. Schmeler KM, Sun CC, Bodurka DC, Deavers MT, Malpica A, Coleman RL, Ramirez PT, Gershenson DM. Neoadjuvant chemotherapy for low-grade serous carcinoma of the ovary or peritoneum. Gynecol Oncol. 2008 Mar;108(3):510-4. doi: 10.1016/j.ygyno.2007.11.013. Epub 2007 Dec 26. PMID: 18155273.
3. Cobb LP, Sun CC, Iyer R, Nick AM, Fleming ND, Westin SN, Sood AK, Wong KK, Silva EG, Gershenson DM. The role of neoadjuvant chemotherapy in the management of low-grade serous carcinoma of the ovary and peritoneum: Further evidence of relative chemoresistance. Gynecol Oncol. 2020 Sep;158(3):653-658. doi: 10.1016/j.ygyno.2020.06.498. Epub 2020 Jul 22. PMID: 32709538.
4. Lauren P. Cobb et al., A pilot phase II study of neoadjuvant fulvestrant plus abemaciclib in women with advanced low-grade serous carcinoma.. JCO 40, 5522-5522(2022).

DOI:10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.5522

5. Nasioudis D, Wang X, Dhillon G, Latif N, Ko EM, Giuntoli RL 2nd, Gershenson D, Fader A, Carey M, Simpkins F. Impact of adjuvant chemotherapy on the overall survival of patients with advanced-stage low-grade serous ovarian carcinoma following primary cytoreductive surgery. Int J Gynecol Cancer. 2023 Dec 4;33(12):1906-1912. doi: 10.1136/ijgc-2023-004745. PMID: 37879909.
6. https://clinicaltrials.gov/study/NCT04095364
7. Gershenson DM, Sun CC, Bodurka D, Coleman RL, Lu KH, Sood AK, Deavers M, Malpica AL, Kavanagh JJ. Recurrent low-grade serous ovarian carcinoma is relatively chemoresistant. Gynecol Oncol. 2009 Jul;114(1):48-52. doi: 10.1016/j.ygyno.2009.03.001. Epub 2009 Apr 10. PMID: 19361839.
8. Gershenson DM, Sun CC, Iyer RB, Malpica AL, Kavanagh JJ, Bodurka DC, Schmeler K, Deavers M. Hormonal therapy for recurrent low-grade serous carcinoma of the ovary or peritoneum. Gynecol Oncol. 2012 Jun;125(3):661-6. doi: 10.1016/j.ygyno.2012.02.037. Epub 2012 Mar 6. PMID: 22406638; PMCID: PMC4405157.
9. Slomovitz BM, Deng W, Killion J, et al: GOG 3026: A phase II trial of letrozole + ribociclib in women with recurrent low-grade serous carcinoma of the ovary, fallopian tube or peritoneum: A GOG Foundation study. Society of Gynecologic Oncology 2023 Annual Meeting on Women’s Cancer. Abstract 137. Presented March 24, 2023.
10. Musacchio L, Turinetto M, Arenare L, Bartoletti M, Califano D, Tuninetti V, Marchetti C, Cormio G, Loizzi V, Pisano C, Salutari V, Valabrega G, Priolo D, Cecere SC, Ventriglia J, Raspagliesi F, Perrone F, Fagotti A, Lorusso D, Scambia G, Pignata S. Effect of bevacizumab in advanced low grade serous ovarian cancer: Data from the MITO 22 trial. Gynecol Oncol. 2023 May;172:72-77. doi: 10.1016/j.ygyno.2023.03.011. Epub 2023 Mar 23. PMID: 36965291.
11. Gershenson DM, Miller A, Brady WE, Paul J, Carty K, Rodgers W, Millan D, Coleman RL, Moore KN, Banerjee S, Connolly K, Secord AA, O’Malley DM, Dorigo O, Gaillard S, Gabra H, Slomovitz B, Hanjani P, Farley J, Churchman M, Ewing A, Hollis RL, Herrington CS, Huang HQ, Wenzel L, Gourley C. Trametinib versus standard of care in patients with recurrent low-grade serous ovarian cancer (GOG 281/LOGS): an international, randomised, open-label, multicentre, phase 2/3 trial. Lancet. 2022 Feb 5;399(10324):541-553. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02175-9. PMID: 35123694; PMCID: PMC8819271.
12. Monk BJ, Grisham RN, Banerjee S, Kalbacher E, Mirza MR, Romero I, Vuylsteke P, Coleman RL, Hilpert F, Oza AM, Westermann A, Oehler MK, Pignata S, Aghajanian C, Colombo N, Drill E, Cibula D, Moore KN, Christy-Bittel J, Del Campo JM, Berger R, Marth C, Sehouli J, O’Malley DM, Churruca C, Boyd AP, Kristensen G, Clamp A, Ray-Coquard I, Vergote I. MILO/ENGOT-ov11: Binimetinib Versus Physician’s Choice Chemotherapy in Recurrent or Persistent Low-Grade Serous Carcinomas of the Ovary, Fallopian Tube, or Primary Peritoneum. J Clin Oncol. 2020 Nov 10;38(32):3753-3762. doi: 10.1200/JCO.20.01164. Epub 2020 Aug 21. PMID: 32822286; PMCID: PMC7655017.
13. Salama A, Li S, Macrae E, et al. Dabrafenib and trametinib in patients with tumors

with BRAF V600E mutations: Results of the NCI-MATCH trial subprotocol H. J Clin

Oncol 2020;38:3895-3904

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0305737222001736