Dra. Angela Arbizu-Chipana
Médico Oncólogo – Oncosalud – Auna
El cáncer de riñón representa una de las patologías oncológicas con mayores avances con la adición de nuevas tecnologías, en los últimos años, por lo que se resumirá brevemente lo más relevante en cuanto al cáncer renal.
La incidencia del cáncer renal a nivel de Norte América alcanza una cifra 12.2, seguido de Europa con 9.5 y latinoamérica en 4to lugar con 4.7, por cada 100 000 habitantes. (1)
A nivel Perú, la incidencia alcanza 5.3 y la mortalidad de 2 por cada 100 000 habitantes (1)
La edad media de presentación está alrededor de los 65 años. Con una mediana de sobrevida de 76.5% a los 5 años, lo que ha cambiado con el tiempo, donde veíamos una sobrevida de hasta solo 50.9% a los 5 años. (2)
La relación de hombres a mujeres es de 2 a 1 (2) y dentro de los factores de riesgo podemos encontrar al uso de tabaco, obesidad, hipertensión arterial e historia familiar de cáncer renal (2,3).
Sabemos que la histología en cáncer renal es variada, primando la presencia del tipo de céulas claras (75%), pero además tenemos otros subtipos menos frecuentes como tipo papilar (1.5%), células cromófabas (5%), oncocytoma (5%) y con menos del 1% las que presentan componente sarcomatoide (4)
Es conocido el rol limitado del tratamiento citotóxico en cáncer de riñón, por lo que el primer gran cambio en la historia fue la introducción de inhibidores de la angiogénesis por la alta expresión de VEGF en este tipo de tumores. Posterior a ello la adición de inmunoterapia y los inhibidores check-point.
Con la combinación de estas drogas se ha logrado cambiar la dirección del cáncer renal. La siguiente revisión está basada en el tratamiento de enfermedad metastásica.
ROL DE LA NEFRECTOMÍA EN EL CANCER RENAL METASTÁSICO:
Alrededor del 20% de los pacientes al momento del diagnóstico, presentan enfermedad metastásica, y alrededor del 30%, recurrencia luego de un periodo libre de enfermedad. (5)
Tenemos 2 estudios importantes que mencionar respecto a la nefrectomía citoreductora en cáncer metastásico. El estudio CARMENA, que comparó Sunitinib vs Nefrectomía + sunitinib. Endpoint primario de OS sin beneficio adicional, tal como se puede ver en la PFS, para el grupo de riesgo intermedio y pobre (6).
En el estudio SURTIME, se comparó la nefrectomía inmediata versus la cirugía diferida en tratamiento con sunitinib. Con una media de seguimiento de 3.3 años. No se obtuvo diferencia significativa en la PFS (endpoint primario), pero se observó un beneficio en la OS a favor de la cirugía diferida con una HR 0.57 (IC 95%) y p=0.03. (7)
Concluyendo de estos dos estudios, que podría considerarse la posibilidad de cirugía posterior a la exposición de sunitinib, sin embargo, la nefrectomía citoreductora no debe ser considerada como tratamiento estándar en cáncer renal metastásico.
EN CUANTO A TRATAMIENTO SISTÉMICO
Durante los últimos años el tratamiento de cáncer renal ha cambiado y ha dado giros. Antes del 2015, solo teníamos disponibilidad de TKIs y posterior a ello con la adición de los inhibidores check-point e inmunoterapia el tratamiento y las múltiples combinaciones han ido cambiando (5)
Como ejemplo la adición en diciembre 2021 de la combinación de pembrolizumab- lenvatinib, aprobada en pacientes con riesgo intermedio o pobre. (8)
1ERA LÍNEA DE TRATAMIENTO
En el estudio CHECKMATE-214, fase 3. La combinación nivolumab 3mg/kg más ipilimumab 1mg/kg, seguido de nivolumab resultó superior frente al brazo de sunitinib, en su endpoint primario OS (HR: 0.63, 95% CI: 0.44–0.89).
La OS y ORR fueron significativamente mejores para la combinación que para sunitinib solo, tanto en riesgo intermedio y pobre, con una OS de 48% Vs 37% con una media de seguimiento de 55.7 meses, con HR 0.72 (95%IC), p>0.0001. En el análisis por subgrupos el 25% expresó PDL1(+), con OS 0.45 (95% CI: 0.29–0.41). (9)
HCRN GU16-260, estudio fase 2, de la combinación nivolumab / ipilimumab luego de respuesta parcial o progresión de enfermedad como mejor respuesta, a 1 año de tratamiento con nivolumab solo. Este estudio enroló un total de 123 pacientes con cáncer de células claras, con riesgo favorable, intermedio y pobre. El endpoint primario fue ORR, con 57.1% en riesgo favorable, 23.6% en riesgo intermedio y 33.3% en riesgo pobre. En aquellos con patrón sarcomatoide (22 pacientes) se alcanzó un ORR de 36.4%. Concluyendo que la combinación anti PDL1 y antiCTLA4 debería ser una medida temprana. (10)
En el estudio fase 3 KEYNOTE-426, para la combinación de axitinib más pembrolizumab vs sunitinib (861 pacientes con cáncer renal metastásico células claras sin tratamiento previo. Este ensayo demostró un beneficio continuo en la OS para axitinib más pembrolizumab en la población ITT (HR: 0,73, IC 95%: 0,60–0,88, p < 0,001). La mediana de OS para axitinib más pembrolizumab fue de 45,7 meses frente a 40,1 meses para sunitinib con un beneficio de PFS con un HR: 0,68 (IC del 95 %), p < 0,0001). (11)
En el estudio fase 3, CHECKMATE 9RE, con 651 pacientes en total. Dos brazos, nivolumab más cabozantinib vs. Sunitinib, en pacientes con cáncer renal de células claras sin tratamiento previo.
El endpoint primario fue la PFS, llegando en la población con ITT 16,6 meses vs. 8,3 meses, a favor de la combinación, con HR: 0,51 (IC 95%: 0,41–0,64, p<0,0001). También se demostró un beneficio en la OS, p <0,0010.
La ORR fue del 55,7 % frente al 27,1 % a favor de la combinación. La eficacia se observó independientemente del grupo IMDC y del estado de PD-L1. En la actualización de seguimiento, la OS fue de 37,7 meses para nivolumab más cabozantinib frente a 34,3 meses en sunitinib HR 0,70 (IC95%, p = 0,0043) y la PFS fue de 16,6 meses vs. 8,3 meses; HR 0,56 (IC95%, p <0.0001). (12)
El estudio CLEAR, fase 3, que compara Lenvatinib/Everolimus o Lenvatinib/Pembrolizumab Versus Sunitinib solo, con un total de 1069 pacientes randomizados. Se observó que el endpoint primario PFS fue de 23.9 meses para lenvatinib/pembrolizumab y de 9,2 para sunitinib solo, HR 0,39 (IC95%, p < 0,001).
También se observó beneficio en la OS a favor de la combinación. HR 0,66 (IC95 %, p=0,005). La ORR para lenvatinib más pembrolizumab fue del 71%, con 16% de remisión completa. Se observó eficacia en todos los grupos de riesgo IMDC. (13)
El estudio fase 2, CABOSUN, al comparar cabozantinib y sunitinib, con 157 pacientes de riesgo intermedio y alto. Se observó un beneficio en la RR y PFS, pero no OS. Cabozantinib aumentó significativamente la mediana de PFS (8,2 frente a 5,6 meses, HR 0,66 (IC 95%, p = 0,012). La ORR fue de 46 % para cabozantinib frente al 18% del sunitinib (IC 95 %). (14)
EN CUANTO A 2DA LÍNEA DE TRATAMIENTO
En el estudio fase 3, CHECKMATE 025, donde se compara nivolumab versus everolimus después de una o dos líneas de terapia dirigida (VEGF) para RCC metastásico, informó una mejor OS, mejor calidad de vida y menor efecto adverso grado 3/4 a favor del nivolumab comparado con everolimus.
La mediana de OS con nivolumab llega a 25 meses vs. 19.6 con everolimus. HR 0.73 (IC 95%, p < 0,002). No hubo ventaja en la PFS con nivolumab. (15)
En el estudio METEOR, se investigó cabozantinib frente a everolimus en
pacientes con RCC células claras que fallan en una o más terapias dirigidas a VEGF, con un beneficio en la PFS a favor de cabozantinib en la enfermedad refractaria a la terapia dirigida a VEGF, con HR 0.58 (IC 95%)
La mediana de OS fue de 21.4 vs. 16.5 meses, a favor de cabozantinib (IC95%), en paciente previamente tratados con VEGF. (16)
La combinación de lenvatinib más everolimus parece superior a everolimus, en el estudio TIVO-3. Que ha obtenido aprobación en base a la fase 2 y puede ser considerada una alternativa, mas no un estándar. (17)
NUEVOS AGENTES, NUEVAS COMBINACIONES
COSMIC 313. Primer estudio que evalúa la combinación triple con cabozantinib más nivolumab más ipilimumab vs. dupleta con nivolumab más ipilimumab, tratamiento estándar actual.
El endpoint primario fue PFS, sin alcanzar la mediana (14,0–NE). Aún no tenemos datos de la OS. (18)
Un nuevo estudio para inmunoterapia, PDIGREE, ayudará a responder preguntas como la duración del tratamiento, cuándo combinar la terapia VEGF con inmunoterapia (IO) y que pacientes se benefician más de la combinación inicial de IO-VEGF frente a la terapia secuencial. Aún no tenemos resultados. (19)
MK-6482. Una investigación llevada a cabo por el Instituto de Cáncer Dana-Farber, en Estados Unidos, han mostrado como la molécula denominada MK-6482 podría detener el desarrollo del cáncer renal.
Esta molécula actúa sobre el factor inductor de la hipoxia (HIF) 2-a, factor que promueve el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos y con ello al tumor renal. El estudio contó con la participación de 55 pacientes con cáncer de riñón avanzado con al menos 3 líneas de tratamiento previo a enrolamiento. Con una media de 62 años. Se les realizó un seguimiento de trece meses y la tasa de respuesta fue del 24% en toda la población.
Estudio con buena expectativa incluso en paciente con tratamientos previos sin resultados positivos. (20)
HERV-E TCR, es una molécula viral de la familia de los HERV que se activa en las células tumorales, siendo encontrada en la superficie de las mismas, no en células sanas.
La incorporación de HERV-E en los linfocitos T puede permitir que el sistema inmunológico reconozca las células tumorales, causando su muerte.
Se trata de un ensayo fase I, que estudia los efectos secundarios de las células T CD8+/CD34+ transducidas con HERV-E TCR.
- Conclusiones
– La nefrectomía citorreductora ya no debe considerarse el estándar de tratamiento para cáncer renal metastásico de riesgo intermedio y alto.
– La cirugía sigue siendo una modalidad importante, utilizada preferentemente cuando los pacientes pueden tener la mayor parte de su enfermedad
carga resecada (citorreducción) o liberada de enfermedad macroscópica (metastasectomía)
– Los regímenes combinados basados en PD-1/L1 con inhibidores de CTLA-4 o TKIs VEGF son el estándar de atención para el tratamiento de primera línea del CCR avanzado de células claras.
– No existe un estándar de tratamiento en la población de pacientes post-inmuno-oncología o post VEGF, lo que resulta en un desafío terapéutico.
– La elección del tratamiento sistémico de segunda línea depende de los agentes utilizados en la primera línea.
– Nuevos agentes, como los antagonistas de HIF-2α demuestran actividad en pacientes pre-tratados con bloqueo de punto de control inmunológico.
– Se están investigando terapias combinadas adicionales
Referencias:
- GLOBOCAN 2020: New Global Cancer Data [Internet]. [cited 2022 Jun 15]. Available from: https://www.uicc.org/news/globocan-2020-new-global-cancer-data
- Ferlay et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40 countries and 25 major cancers in 2018. European Journal of Cancer 103 (2018) 356e387
- L, et al. Epidemiology of Renal Cell Carcinoma: 2022 Update. Eur Urol. 2022 Nov;82(5):529-542
- W, et al. Genetic Basis of Cancer of the Kidney: Disease-Specific Approaches to Therapy. Clinical Cancer Research. Vol. 10, 6282s–6289s, September 15, 2004
- T, el al. Systemic Therapy for Metastatic Renal-Cell Carcinoma. New England Journal of Medicine 2017, 376(4), 354–366.
- A, et al. Sunitinib Alone or after Nephrectomy in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2018; 379:417-427
- A, el al. Comparison of Immediate vs Deferred Cytoreductive Nephrectomy in Patients with Synchronous Metastatic Renal Cell Carcinoma Receiving Sunitinib. JAMA Oncology. doi:10.1001/jamaoncol.2018.5543
- Renal Cell Carcinoma. EAU Guidelines. European Association of Urology 2023
- Motzer, R. Et al. Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N engl J med 378;14. 2018
- Atkins M. et al, Phase II Study of Nivolumab and Salvage Nivolumab/Ipilimumab in Treatment-Naive Patients With Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma (HCRN GU16-260-Cohort A). J Clin Oncol. 2022 Sep 1;40(25):2913-2923
- Rini B, et al. Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2019; 380:1116-1127
- Choueiri T, et al. Nivolumab plus Cabozantinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2021 Mar 4;384(9):829-841
- Motzer R, et al. Lenvatinib plus Pembrolizumab or Everolimus for Advanced Renal Cell Carcinoma. N Engl J Med 2021; 384:1289-1300
- Choueiri T, et al. Cabozantinib versus sunitinib as initial therapy for metastatic renal cell carcinoma of intermediate or poor risk (Alliance A031203 CABOSUN randomised trial): Progression-free survival by independent review and overall survival update. Eur J Cancer. 2018 May;94:115-125
- Motzer R, et al. Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2015; 373:1803-1813
- Choueiri, T.K., et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol, 2016. 17: 917.
- Rini, B.I., et al. Tivozanib versus sorafenib in patients with advanced renal cell carcinoma (TIVO-3): a phase 3, multicentre, randomised, controlled, open-label study. Lancet Oncol, 2020. 21: 95
- Choueiri, T., et al. LBA8 – Phase III study of cabozantinib (C) in combination with nivolumab (N) and ipilimumab (I) in previously untreated advanced renal cell carcinoma (aRCC) of IMDC intermediate or poor risk (COSMIC-313). Ann Oncol, 2022. 33 Suppl. 7.
- PDIGREE: An Adaptive Phase III Trial of PD-Inhibitor Nivolumab and Ipilimumab with VEGF TKI Cabozantinib in Metastatic Untreated Renal Cell Cancer (Alliance A031704). At the 2020 ASCO Annual Meeting, Virtual Scientific Program #ASCO20, May 29-31, 2020.
- Jonasch, E., et al. Phase II study of the oral HIF-2α inhibitor MK-6482 for Von Hippel-Lindau disease–associated renal cell carcinoma. J Clin Oncol, 2020. 38: 5003.
Nadal R, et al. A phase I study of HERV-E TCR transduced autologous T Cells (HERV-E TCR T Cells) in patients (pts) with metastatic clear cell renal cell carcinoma (mccRCC). Abstracts genitourinary tumours, non-prostate| volume 29, supplement 8, viii329
