Leucemia Mieloide Crónica: Un Análisis de Eficacia con Datos del Mundo Real

Dra. Cindy Elizabeth Alcarraz Molina

Médico Oncólogo – INEN

La historia natural de leucemia mieloide crónica (LMC) experimentó un cambio importante a comienzos de los 2000 con el desarrollo del primer inhibidor tirosina quinasa (tyrosine kinase inhibitors, TKI, de sus siglas en inglés). En la última década estudios que evaluaron TKIs de segunda y tercera generación han mostrado tasas respuestas moleculares más rápidas y profundas (1). Sin embargo, existe evidencia limitada de reportes basados en evaluación de historias clínicas de la efectividad y superioridad de los últimos TKIs con respecto a Imatinib.

Sanz A. et al (2) en 2022 publicó un estudio realizado en pacientes con LMC, basado en el análisis de historias clínicas electrónicas de diferentes instituciones provisto en una plataforma de investigación global (TriNetX) (3). Su objetivo fue evaluar el panorama del tratamiento de los pacientes con LMC en base a resultados de sobrevida y toxicidad a largo plazo para entender la enfermedad en un contexto real.

La importancia de este estudio radica en la evaluación del uso de los TKI en el mundo real, se analizaron aproximadamente 6000 pacientes tratados con TKI de 57 instituciones. Además, paralelamente se analizaron 4 cohortes diferentes que incluyeron pacientes del hospital 12 de octubre, red colaborativa europea, red colaborativa EE. UU y la red colaborativa global, con la intención de contrastar los resultados.

Cuando se analizó la proporción de pacientes que recibieron un TKI de primera línea y la frecuencia del cambio por otro TKI, imatinib fue el TKI de primera línea y Dasatinib fue el más utilizado como TKI de segunda línea.

Además, se evaluó la diferencia en el desarrollo de otras neoplasias, enfermedades cardiovasculares y enfermedades infecciosas posterior al inicio de TKIs, encontrando una incidencia alta de neoplasias secundarias, representando un riesgo de hasta 8 veces para esta población. Este riesgo es considerablemente alto y probablemente sea un fenómeno inherente a la persona y no al tratamiento con TKIs; ya que, ninguno de estos mostró un mayor riesgo de neoplasias en los estudios pivotales.

Respecto a la enfermedad cardiovascular, se presentó con mayor frecuencia en los pacientes con LMC (OR 1.68, [1.17,2.41]) que en pacientes sin LMC, sin encontrar diferencia significativa entre los diferentes TKIs (Imatinib, Dasatinib o Nilotinib como primera línea de tratamiento). Sin embargo, la efusión pleural se presentó con mayor incidencia en los pacientes con Dasatinib comparado con nilotinib (OR 2.27 [1.76-2.92]) e imatinib (OR 2.25 [1.92-2.63]). Por último, no se observó diferencia en la tasa de infecciones entre pacientes con LMC y no LMC. Estos datos refuerzan la importancia de la discontinuación de TKI cuando sea posible para evitar eventos adversos.

Respecto a la sobrevida, se realizó una comparación de los pacientes tratados del 2001-2010 y entre 2011-2020, no encontrándose diferencias en las curvas de sobrevida en ambos periodos de tiempo, sugiriendo que a pesar del uso TKIs de segunda generación además de Imatinib a partir del 2010, no impactaron en la sobrevida global.

De este modo, el beneficio logrado con la introducción de TKIs al comienzo del 2000 se ha mantenido prácticamente sin cambios en las últimas dos décadas; y el impacto de los TKIs de segunda o tercera generación ha sido probablemente menor que lo estimado. No se observó diferencias en la mortalidad en las cohortes, cuando se comparó la sobrevida entre imatinib y dasatinib o nilotinib, tampoco entre dasatinib y nilotinib. Aunque, el seguimiento a largo plazo de los ensayos clínicos de aprobación de dasatinib y nilotinib se centraron en parámetros de respuesta, no se ha podido demostrar un beneficio real de los TKIs de segunda generación en términos de sobrevida.

Este análisis en el mundo real es consistente con una revisión sistemática de ensayos clínicos controlados (4), que tuvo por objetivo comparar la eficacia y seguridad de imatinib con TKIs de segunda (dasatinib, nilotinib, bosutinib) y tercera generación (ponatinib) en pacientes con LMC en fase crónica, concentrándose en la sobrevida global (SG), sobrevida libre de progresión (SLP) y eventos adversos hematológicos y no hematológicos.

No se evidenció diferencia en la SG y SLP a 5 años entre imatinib y los TKIs de segunda generación. Los TKIs de segunda y tercera generación mejoraron la respuesta molecular mayor a 3 meses (RR 4.28, IC 95% 2.2-8.32), así como la disminución de la transformación a una fase acelerada o blástica, pero se asociaron a mayor tasa de trombocitopenia (RR 1.57), eventos cardiovasculares (RR 2.54) y efectos pancreatitis (RR 2.29) y hepáticos (3.51).

Estos resultados en conjunto nos enseñan a no desestimar el uso de Imatinib en pacientes con LMC en fase crónica; ya que, la sobrevida no es mejor con el uso de TKIs de segunda generación, mucho más en aquellos pacientes con comorbilidades, ya que como se ha visto, los eventos adversos son mayores con los últimos TKIs, lo que puede afectar significativamente la calidad de vida y la adherencia al tratamiento.

Referencias bibliográficas:

1. Bower H, Björkholm M, Dickman PW, Höglund M, Lambert PC, Andersson TML. Life Expectancy of Patients With Chronic Myeloid Leukemia Approaches the Life Expectancy of the General Population. J Clin Oncol. 2016 Aug 20;34(24):2851–7.
2. Sanz A, Ayala R, Hernández G, Lopez N, Gil-Alos D, Gil R, et al. Outcomes and patterns of treatment in chronic myeloid leukemia, a global perspective based on a real-world data global network. Blood Cancer J. 2022 Jun 24;12(6):94.
3. Topaloglu U, Palchuk MB. Using a Federated Network of Real-World Data to Optimize Clinical Trials Operations. JCO Clin Cancer Inform. 2018 Dec;2:1–10.
4. Vener C, Banzi R, Ambrogi F, Ferrero A, Saglio G, Pravettoni G, et al. First-line imatinib vs second- and third-generation TKIs for chronic-phase CML: a systematic review and meta-analysis. Blood Adv. 2020 Jun 23;4(12):2723–35.