Inhibidores de BRAF en el manejo de gliomas

Dr. Victor Paitan Amaro – Médico Oncólogo

Los gliomas son los tumores primarios más frecuentes del parénquima cerebral en la población adulta y pediátrica, con un incremento en su incidencia en los últimos años, representando un grupo heterogéneo de neoplasias con resultados y pronósticos diferentes, yendo desde el astrocitoma pilocítico de Grado I hasta el Glioblastoma multiforme de Grado IV (tumor más frecuente en la población adulta y de peor pronóstico) de la Clasificación de la Organización Mundial de la Salud del 2016, la cual ha clasificado a los gliomas no solo de acuerdo a su apariencia sino también a sus características moleculares. La cirugía como tratamiento primario a través de la resección total del tumor han mostrado brindar el mejor pronóstico de estos pacientes. La radioterapia y quimioterapia son tratamientos complementarios que pueden mejorar la sobrevida.

La mutación de BRAF V600 ha mostrado ser un oncogen diana en algunos cánceres distintos del melanoma, con resultados variables y respuestas anecdóticas en pacientes con xantoastrocitomas pleomórficos (glioma Grado I OMS) (1).

Se han identificado mutaciones en BRAFV600E en varios subtipos de gliomas, con mayor frecuencia en xantoastrocitoma pleomórfico, ganglioglioma, astrocitoma pilocítico y glioblastoma epitelioide. Un reporte de dos casos mostrado en el 2017 demostró la actividad de un inhibidor de BRAF (dabrafenib) en combinación con un inhibidor de MEK (trametinib), alcanzando una duración de respuesta de hasta 18 meses en un paciente con xantoastrocitoma plemorfico recurrente. (2)

El estudio Ve-Basket, de fase II, abierto, no randomizado para cánceres de tipo no melanoma con mutación de BRAFV600, tuvo una cohorte donde se incluyeron gliomas de cualquier grado, incluyendo pacientes sin límite en el número de terapias previas (incluyendo bevacizumab). Los pacientes recibieron vemurafenib (inhibidor BRAF) a dosis de 960 mg cada 12 horas de manera continua hasta progresión de enfermedad o toxicidad limitante. Se tuvo un total de 24 pacientes con gliomas, incluyendo xantoastrocitoma anaplásico (n=7), Glioblastoma (n=6), astrocitoma anaplásico (n=5), y de otras histologías (n=6). En aquellos pacientes con xantoastrocitoma pleomorfico, la mejor respuesta incluyó un paciente con respuesta completa (RC), dos con respuesta parcial (RP), tres con enfermedad estable (EE) y uno con progresión de enfermedad (PE). En estos pacientes se obtuvo una tasa de beneficio clínico del 57% (IC 95%, 18% – 90%). La mejor respuesta en pacientes con glioblastomas y astrocitomas anaplásicos (n = 11) fueron: un paciente con RP, cinco con EE, tres con PE y datos de respuesta no disponibles en dos pacientes (como resultado de un retiro anticipado del estudio). Esto produjo una tasa de beneficio clínico de 27% (IC 95%, 6% – 61%). En los seis pacientes con glioblastoma, la mejor respuesta fue EE en tres pacientes, y dos experimentaron progresión de enfermedad (a los 3.6 meses y 3,7 meses, respectivamente) y uno con EE prolongada hasta los 12,9 meses. Las respuestas entre los pacientes con otros tipos de tumores incluyeron RP en un paciente con astrocitoma pilocítico que fue tratado durante 15,3 meses y RP en un paciente con ganglioglioma anaplásico que recibió tratamiento durante 13,8 meses, para obtener una tasa de beneficio clínico confirmada del 33% (IC 95%, 4,3% – 77,7%).

La mediana de sobrevida libre de progresión (SLP) para todos los pacientes fue de 5,5 meses (IC 95%, 3,7 – 9,6). Las duraciones medias de la SLP para el xantoastrocitoma pleomórfico, gliomas difusos malignos y otras cohortes fueron de 5.7 meses, 5.3 meses y 3,7 meses, respectivamente. La mediana de sobrevida global (SG) para todos los pacientes fue de 28.2 meses (IC 95%, 9.6 – 40.1 meses). La mediana de SG para xantoastrocitoma pleomórfico, gliomas difusos malignos y otras cohortes no fueron alcanzadas (NR) (IC 95%, 5.0 meses – NR), 11.9 meses (IC 95%, 8.3 – 40.1 meses) y 28.2 meses (IC 95%, 12.8 – 31.6 meses), respectivamente.

Respecto a los eventos adversos, los más frecuentes (que ocurrieron en ≥ 20% de los pacientes) fueron: artralgia (67%), nevus melanocítico (38%), eritrodisestesia palmoplantar (38%) y fotosensibilidad (38%). Dentro de los eventos adversos serios (grado ≥ 3), la erupción maculopapular fue el evento más común (13%).(3)

Si bien aún no se cuenta con una aprobación específica de inhibidores BRAF con o sin combinación de inhibidores MEK para gliomas por las entidades regulatorias de alta vigilancia sanitaria como FDA o EMA, las guias NCCN ya incluyen su uso en su algoritmo de manejo, pudiendo ser considerados como “tratamiento adyuvante para astrocitomas pilociticos, xantoastrocitomas pleomorficos, o ganglioglioma que hayan tenido una resección incompleta, una biopsia o sean inaccesibles por ubicación anatómica a cirugía, si tienen mutación BRAF V600E” (categoría 2A, NCCN) (4)

BIBLIOGRAFÍA

1. Hyman DM, Puzanov I, Subbiah V, Faris JE, Chau I, Blay J-Y, et al. Vemurafenib in Multiple Nonmelanoma Cancers with BRAF V600 Mutations. N Engl J Med. 2015 Aug 20;373(8):726–36.
2. Brown NF, Carter T, Kitchen N, Mulholland P. Dabrafenib and trametinib in BRAFV600E mutated glioma. CNS Oncol. 2017 Oct;6(4):291–6.
3. Kaley T, Touat M, Subbiah V, Hollebecque A, Rodon J, Lockhart AC, et al. BRAF Inhibition in BRAFV600-Mutant Gliomas: Results From the VE-BASKET Study. J Clin Oncol. 2018 Dec 10;36(35):3477–84.
4. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Central Nervous System Cancers, Version 5.2020 – April 15, 2021