Cáncer Colorrectal Avanzado: Nuevas Opciones Terapéuticas

Dra. Mariana Serrano

Médico Oncólogo -INEN

El cáncer colorrectal (CCR) representa la cuarta neoplasia más incidente en el mundo y la tercera en términos de mortalidad. En el Perú, las tasas estimadas tanto de incidencia como de mortalidad son 19.3 y 8.9 por 100 000 habitantes (1).

En CCR existen muchas vías de proliferación celular sobre expresadas. La investigación se centró inicialmente en la familia de receptores EGFR que se encuentra amplificado en el 60% de los pacientes (2). Las mutaciones en el gen KRAS (codones 12 o 13) ocurren aproximadamente en 40% y las mutaciones del NRAS (codones 12,13 o 61) en un 3 a 10% de los casos. Las mutaciones RAS confieren resistencia a las terapias inhibitorias de la vía generando que esté constitutivamente activadas (3). El gen BRAF se encuentra mutado en aproximadamente 10 – 15% de los cánceres colorrectales y el HER2 sobreexpresado en aproximadamente el 5% de los casos. Otra vía amplificada es la del CMET que se encuentra amplificada en el 50 al 80% de los casos, esta vía puede tener una transactivación con la vía del EGFR, produciendo la resistencia a terapias contra EGFR (3).

El 5% de los tumores colorrectales presenta alteración microsatelital, esta se debe a la deficiencia de los genes reparadores (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, TACSTD1/EPCAM), ya sea por mutaciones somáticas o por metilaciones genéticas, con mayor frecuencia metilación del MLH1. Los tumores esporádicos y la alteración microsatelital frecuentemente tienen asociada mutaciones en el BRAF a diferencia de los tumores con mutaciones en línea germinal que presentan inestabilidad microsatelital y que no se asocian a mutaciones en el BRAF (4).

El grupo cooperativo TCGA presentó una propuesta de clasificación molecular para cáncer de colon, que divide a los pacientes en 5 grupos, siendo el de peor pronóstico el tipo mesenquimal (CMS4) y el de mejor pronóstico el tipo hipermutado (CMS1). Asimismo, existe una diferencia entre colon derecho e izquierdo, el colon derecho frecuentemente presenta hipermutaciones, hipermetilaciones y mutaciones en BRAF con activación de la vía MAPK quinasa y el colon izquierdo presenta inestabilidad cromosómica, amplificación del EGFR, así como alteraciones en la vía del Wnt. Estas características moleculares confieren al colon proximal una mejor respuesta a la terapia antioangiogénica y al colon distal una mejor respuesta a los inhibidores del EGFR (5).

Los avances en la terapia sistémica en CCR ha logrado incrementar las tasas de sobrevida de hasta 30 meses cuando se añade la terapia target a la quimioterapia convencional.

Tratamiento de primera línea

• Los pacientes con cáncer de colon metastásicos sin mutaciones en el gen RAS/BRAF, pueden recibir como tratamiento de primera línea FOLFOX o FOLFIRI asociado a Cetuximab, Panitunumab o Bevacizumab o CAPOX/ Bevacizumab alcanzando tasas de respuesta objetiva (TRO) de hasta 57.3%, tasas de sobrevida libre de progresión (SLP) de 12 meses y sobrevida global (SG) de hasta 26 meses. (6,7) Así como, los pacientes con cáncer de colon metastásicos con RAS o BRAF mutado pueden recibir FOLFOX, CAPOX o FOLFIRI asociado a Bevacizumab, alcanzando tasas de SLP de hasta 10 meses y SG de hasta 22 meses (8).
• La inmunoterapia también tiene un rol en el tratamiento de primera línea en pacientes con CCR metastásico con inestabilidad de microsatélites alta (MSI-H) o deficiencia en los genes de reparación (dMMR). Pembrolizumab duplica la SLP cuando es comparado con quimioterapia estándar (16.5 vs 8.2 meses) y la TRO alcanza hasta el 44%. (9).

Tratamiento de segunda y tercera línea

• Los pacientes con CCR metastásico que progresaron a terapia de primera línea pueden ser expuestos a diferentes combinaciones como Bevacizumab/FOLFOX o FOLFIRI, Cetuximab o Panitumumab/FOLFOX, Ramucirumab/FOLFIRI, Aflibercept/FOLFIRI, alcanzando tasas de SLP de hasta 7 meses y SG de hasta 14 meses (10, 11).
• Trastuzumab asociado a Pertuzumab, Lapatinib o Tucatinib son opciones de manejo en pacientes con CCR metastásico refractario a primera línea de tratamiento HER2 positivo, KRAS no mutado, alcanzando tasas de respuesta objetivas de hasta 35%. (12).
• Regorafenib alcanza una SLP de hasta 2meses y una SG de hasta 9 meses en pacientes con cáncer de colon metastásico que habían progresado al menos a dos líneas de terapia estándar. (13, 14)
• Trifluridine/Tipiracil (TAS-102), demostró superioridad en SG alcanzando 7.1 meses vs. 5.3 meses cuando fue comparado con placebo en pacientes con cáncer colorrectal metastásico refractario al tratamiento luego de dos líneas de tratamiento estándar. (15).
• Encorafenib/Cetuximab en el estudio BEACON demostró eficacia y seguridad en pacientes con CCR metastásico BRAFV600 que progresaron a 1 o 2 líneas de terapia estándar. Estos pacientes fueron randomizados a Encorafenib/Cetuximab/Binimetinib o Encorafenib/Cetuximab y FOLFIRI o Irinotecan/Cetuximab. La SG fue de 9.3 meses para la tripleta y para la dupleta y de 5.9 meses para el control. La TRO fue del 26.8 %, 19.5% y 1.8 % respectivamente. Los eventos adversos fueron de grado ≥ 3 en el 65.8%, 57.4% y 64.2 % para la tripleta, la dupleta y el control, respectivamente. Por lo que concluyen que Encorafenib y Cetuximab es eficaz y seguro en pacientes con CCR metastásico previamente tratados BRAFV600 (16).

En ASCO GI 2023, se presentaron 3 estudios con nuevas estrategias terapeúticas con implicancia clínica en el manejo de la enfermedad avanzada.

• Sunlight, estudio de fase III incluyó 492 pacientes con CCR metastásico que progresaron a 2 líneas de terapia estándar, randomizados a recibir Trifluridine/Tipiracilo asociado a Bevacizumab o a Trifluridine/Tipiracil solo. La SG y la SLP alcanzada para la combinación fue de 10.8 meses y 5.6 meses respectivamente. Los eventos adversos no fueron significativamente mayores en la combinación (17).
• Estudio Fase 1a/1b de Botensilimab (BOT) asociado a Balstilimab (BAL, anticuerpo anti-PD-1) en 59 pacientes con CCR metastásico con estabilidad microsatelital pretratados (más de 1 línea de tratamiento) Botensilimab promueve la activación de la célula T cebadora fortaleciendo la participación de la célula presentadora de antígeno y la célula T. Como un anti-CTLA-4 de nueva generación, Botensilimab, promueve el agotamiento de las células T reguladoras y reduce la fijación del complemento. La mediana de seguimiento fue de 6.4 meses, la TRO encontrada fue del 22%, la tasa de control de enfermedad del 73%, la SG a los 12 meses fue de 61%. En el 88% de los pacientes se observaron efectos adversos de todos los grados, la diarrea/colitis fue el efecto adverso G3/4 más frecuente, seguido de fatiga y pirexia (18).
• Basado en el estudio PARADIGM, que mostró una mediana de SG más larga con mFOLFOX-6 asociado a Panitumumab en primera línea de tratamiento frente a Bevacizumab en pacientes CCR metastásico de lado izquierdo RAS no mutado (37.9 vs 34.3 meses); se evaluó la utilidad de la hiperselección negativa por alteraciones genéticas en ctDNA relacionadas con la resistencia primaria a terapia anti-EGFR. Las alteraciones genéticas planificadas para la hiperselección incluyeron KRAS, NRAS, PTEN, mutaciones del dominio extracelular del EGFR, amplificaciones de HER2 y MET, fusiones de ALK, RET o NTRK1. De 802 pacientes, 204 (28%) tuvieron al menos 1 alteración genética, incluidos KRAS/NRAS (8%), BRAF V600E (11 %), PTEN (5 %), EGFR (3 %), HER2 (5%), MET (1%) y fusiones (1%). En 529 (72%) pacientes hiperseleccionados sin alteraciones genéticas, la SG fue más larga con Panitumumab vs Bevacizumab independiente de la lateralidad. Por tanto, la hiperselección negativa usando ctDNA independientemente de la lateralidad del tumor puede identificar a los pacientes apropiados para Panitumumab. Estos resultados deben ser validados en cohortes de mayor volumen de pacientes (19).

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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3. Misale S, Yaeger R, Hobor S, Scala E, Janakiraman M, Liska D, et al. Emergence of KRAS mutations and acquired resistance to anti-EGFR therapy in colorectal cancer [Internet]. 486, Nature. 2012. p. 532–6. Available from: http://dx.doi.org/10.1038/nature11156
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