Por Dr. Joan Moreno, Médico Oncólogo
«…Cada día un hombre muere de cáncer testicular pero, si se diagnostica tempranamente, la tasa de supervivencia es del 99%..» (1). Con estas palabras iniciales, la Sociedad Peruana de Oncología Médica manifiesta su compromiso con la concienciación sobre el cáncer testicular, la forma más común de cáncer en los hombres de 15 a 35 años. Es por ello, que por conmemorarse en abril el mes de la concienciación sobre el cáncer de testículo, queremos brindar un breve resumen de la evidencia científica actual en relación a un tema cada vez más apasionante. Este resumen abordará diferentes aspectos del cáncer de testículo desde la epidemiología y tendencias globales, hasta el desarrollo de pruebas moleculares novedosas que permitirán el uso de terapias target.
A nivel mundial, el cáncer de testículo sigue siendo el tipo de tumor más común entre los varones de 15 a 35 años. En nuestro país, según las estimaciones de Globocan 2020, el cáncer de testículo se ubica en el puesto 22 según orden de frecuencia, con una incidencia aproximada de 582 casos por año y una mortalidad de 82 por año (2). Hace unas semanas, Znaor et al publicaron su investigación sobre los patrones recientes de incidencia y mortalidad por cáncer testicular en todo el mundo, en la que comprobaron que las tasas de incidencia eran más altas en Europa, Oceanía y América del Norte y más bajas en Asia y África. Por el contrario, las tasas de mortalidad fueron más altas en América Latina y en algunas partes de Europa y África. Concluyeron que la carga de mortalidad fue mayor en los países que experimentan actualmente una transición económica, siendo particularmente importante lograr un acceso equitativo a los recursos diagnósticos y terapéuticos para el manejo del cáncer testicular (3).
Actualmente, sabemos que la probabilidad de desarrollar un cáncer testicular es el resultado de la combinación de factores de riesgo genéticos, ambientales y hormonales. Sabemos también que el factor de riesgo más común del cáncer testicular es la criptorquidia y que existen otros factores de riesgo como los antecedentes personales o familiares de cáncer testicular, la edad, el origen étnico y la infertilidad (4). Sin embargo, existe un creciente interés por demostrar la existencia o no de alguna asociación entre la actividad sexual y el desarrollo de cáncer testicular. Para tal fin, Crocetto et al. desarrollaron una revisión sistemática en la que encontraron 19 estudios que incluyeron 953 704 pacientes, encontrando que no había una correlación directa probada entre la actividad sexual y el desarrollo de cáncer testicular, sin embargo, encontraron también que la actividad sexual se encontraba relacionada al desarrollo de cáncer de próstata a través de la transmisión de VPH de alto riesgo, probablemente a través de mecanismos inflamatorios (5).
La patogénesis del cáncer testicular es aún poco comprendida, por lo que la identificación y explicación de su origen patogénico y de los factores de riesgo que promueven la carcinogénesis es un tema de particular interés. Lo que sabemos hoy en día es que el cáncer testicular se originaría en etapas tempranas de la embriogénesis, formando parte del Síndrome de Disgenesia Testicular (SDT), en el que se bloquea la diferenciación de algunos gonocitos/células germinales primordiales tempranos, los cuales están estrechamente regulados por modificaciones epigenéticas en términos de expresión de microARN y metilación del ADN (6).
Al respecto, Pluta et al desarrollaron un meta-análisis como parte del Consorcio Internacional de Cáncer Testicular, en el que reunieron a 10.156 y 179.683 hombres con y sin tumor testicular de células germinales, respectivamente. para el estudio de asociación del genoma completo. Este meta-análisis identificó 22 loci de susceptibilidad al cáncer de testículo (elevando el total a 78), lo que condiciona un 44% del riesgo familiar de cáncer testicular heredado de padre a hijo. Muchos de los loci identificados corresponden a genes que codifican proteínas en vías relacionadas con el desarrollo de las células germinales masculinas, la determinación del sexo y la segregación cromosómica, así como la traducción del ARNm. Además, los autores desarrollaron una puntuación de riesgo poligénico (PRS), en la que los pacientes en el percentil 95 tienen un riesgo 6,8 veces mayor de cancer testicular en comparación con los hombres con puntuaciones medias. Los autores consideran que más allá de la importancia estadística de los nuevos loci, el estudio también demostró dos vías biológicas relevantes vinculadas a la susceptibilidad a la enfermedad, el desarrollo de células germinales masculinas y la segregación cromosómica durante la división celular. Cuando estas vías fallan, conducen a la tumorigénesis de los tumores testiculares de células germinales (7).
Por otro lado, como sabemos, el diagnóstico de los TCG se basa en gran medida en la detección de marcadores séricos como la alfa-fetoproteína, la gonadotropina coriónica humana beta y la deshidrogenasa láctica, pero sólo el 60% de los pacientes presentan elevaciones de estos marcadores (8), por lo que su utilidad clínica está siendo cuestionada, en razón de su baja sensibilidad y especificidad para la detección tumoral debida a la expresión heterogénea según los subtipos y estadios (9). En vista de esta limitada utilidad clínica, se vienen buscando nuevos biomarcadores, dentro de los cuales, han generado gran interés los microRNAs (miRs). Los miRs son moléculas pequeñas de ARN no codificante de aproximadamente 22 nucleótidos, que están involucrados en la regulación epigenética de la traducción de ARNm y por tanto ejercen influencia en la diferenciación celular y otros procesos fisiológicos, tales como la carcinogénesis, por lo cual pueden funcionar como oncogenes o genes supresores de tumores (10). Se ha descrito que una serie de miRs se expresan específicamente en las células madre embrionarias, en particular los grupos miR-371-3 y miR- 302-367, que están implicados en el control de la pluripotencia celular (11); debido a las similitudes biológicas entre las células madre embrionarias y las neoplasias de células germinales neoplasias de células germinales, se sospecha que estos miRs característicos de las células madre embrionarias podrían desempeñar un rol en la patogénesis de los tumores testiculares.
Por tal motivo, Leao et al recientemente han realizado una revisión sistemática en la que evaluaron sistemáticamente la evidencia de las aplicaciones clínicas de los niveles séricos de séricos de miR302/367 y miR371-3 en los tumores testiculares de adultos en términos de diagnóstico primario, escenarios clínicos y los costes de la aplicación clínica (10). Encontraron 31 manuscritos que abordaron el rendimiento de los miR y su posible uso clínico en los TCG testiculares. De ellos, 23 estudios evaluaron la utilidad en el diagnóstico primario, siete en la enfermedad en fase inicial y 13 en la enfermedad metastásica y finalmente 2 abordaron los costes de la aplicación clínica. De los distintos miRs estudiados, miR-371a-3p parece el más útil y potencialmente el único que necesita ser ensayado, con una sensibilidad del 89-96% y una especificidad >90% tanto para el seminoma como para el no seminoma, superando a los clásicos marcadores tumorales séricos.
Los datos de éste meta-análisis y otros estudios han sido recogidos por la guía de ESMO y EUROCAN publicada este año, en la que señalan que el miARN sérico muestra una prometedora aplicabilidad clínica, pues la expresión de miR 371a-3p se asoció con el estadio clínico, el tamaño de la lesión primaria y la carga tumoral, y además, pudo diferenciar las lesiones de seminoma de las no seminomatosas. Asimismo, el miR 371a-3p se correlaciona con la respuesta a la quimioterapia y a la presencia de células germinales malignas en las muestras quirúrgicas de los pacientes sometidos a disección ganglionar retroperitoneal posterior a quimioterapia. Sin embargo, miR-371a 3p no se expresa en las lesiones de teratoma maduro (8). No obstante, nos encontramos a la espera de los resultados de diversos estudios prospectivos multiinstitucionales en curso que tienen como objetivo validar el miRNA como biomarcador clínico.
Con un tratamiento eficaz, la tasa de supervivencia global a cinco años de los tumores testiculares es del 97%, estos excelentes resultados son gracias a los avances en el paradigma de tratamiento multimodal de quimioterapia, radioterapia y cirugía. Sin embargo, es preferible que los pacientes con esta enfermedad sean manejados en un centro altamente especializado, pues diversos estudios han demostrado que la sobrevida de los pacientes tratados en estos centros es mayor que cuando son tratados en hospitales pequeños con poca experiencia (12), (8).
Los tumores testiculares de células germinales comparten una marcada sensibilidad al cisplatino, lo que contribuye a su buen pronóstico general. Sin embargo, un subgrupo de pacientes desarrolla resistencia a los tratamientos basados en el platino, por mecanismos aún poco conocidos, experimentando una mala calidad de vida debido a las múltiples intervenciones (a menudo ineficaces) y, finalmente, mueren a causa de la enfermedad. En la actualidad, no existen oportunidades de tratamiento definidas para estos pacientes que aborden el mecanismo o mecanismos subyacentes a la aparición de la resistencia (13). Para su manejo se han venido realizando ensayos fase I-II con inhibidores de tirosina quinasa, antiangiogénicos, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina, conjugados de anticuerpos, checkpoint inhibitors e inhibidores de la poli (adenosina difosfato-ribosa) polimerasa (PARP), los cuales no han logrado respuestas clínicas significativas, quizás porque no se basaron en la selección del tratamiento molecular.
Los cánceres testiculares resistentes o que recaen tras la quimioterapia estándar pueden albergar alteraciones genómicas potencialmente tratables, especialmente en el entorno de los ensayos clínicos, por lo que la elaboración de perfiles genómicos puede orientar la investigación clínica y revelar oportunidades terapéuticas para estos pacientes. Para tal fin, Necchi et al desarrollaron un ensayo en el que estudiaron los tejidos de archivo de 107 pacientes con TCG tratados con quimioterapia y en recaída (23 seminomas; 84 no seminomas), de los cuales estudió su perfil genómico basado en la captura híbrida para evaluar cuatro clases de alteraciones genómicas, además también midieron la carga mutacional del tumor (TMB) y la inestabilidad de los microsatélites (MSI). Al analizar los datos, encontraron que la media de alteraciones genómicas por tumor fue de 2,9 para los seminomas y de 4,0 para los no seminomas (p = 0,04), además, las alteraciones de KRAS (principalmente amplificaciones) fueron las alteraciones genómicas más comunes a nivel de un solo gen (47,8% de los seminomas y 51,2% de los no seminomas). La vía RAS-RAF (56,5% frente al 52,3%) y la vía del ciclo celular (52,2% frente al 56,0%) fueron las clases de alteraciones genómicas más comunes en los seminomas y los no seminomas, respectivamente. Las alteraciones genómicas de la vía del receptor tirosina quinasa y de la vía PI3K fueron más frecuentes en los seminomas (p = 0,02). Finalmente, los autores concluyeron que en los TGC refractarios a la quimioterapia, pueden realizarse ensayos con agentes dirigidos a la vía KRAS debido a la alta frecuencia de alteraciones genómicas. En general, los AG encontrados en seminomas y no seminomas refractarios difieren significativamente. Teniendo en cuenta la frecuencia de TMB alto o MSI alto, la inmunoterapia podría beneficiar a un pequeño subconjunto de no seminomas(14).
Nos queda claro que pese a los esfuerzos de investigación que se vienen realizando, existe una brecha aun enorme para mejorar las opciones de tratamiento en poblaciones de dificl manejo como son los pacientes con enfermedad refractaria, por lo que es crucial mantener los esfuerzos por publicar y documentar nuevos trabajos que aborden este tema.
Referencias Bibliográficas:
1. Testicular Cancer Society [Internet]. Testicular Cancer Society. [cited 2022 Apr 18]. Available from: https://testicularcancersociety.org/
2. [No title] [Internet]. [cited 2022 Apr 19]. Available from: https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/604-peru-fact-sheets.pdf
3. Znaor A, Skakkebaek NE, Rajpert-De Meyts E, Kuliš T, Laversanne M, Gurney J, et al. Global patterns in testicular cancer incidence and mortality in 2020. Int J Cancer [Internet]. 2022 Mar 12; Available from: http://dx.doi.org/10.1002/ijc.33999
5. Crocetto F, Arcaniolo D, Napolitano L, Barone B, La Rocca R, Capece M, et al. Impact of Sexual Activity on the Risk of Male Genital Tumors: A Systematic Review of the Literature. Int J Environ Res Public Health [Internet]. 2021 Aug 11;18(16). Available from: http://dx.doi.org/10.3390/ijerph18168500
13. Lobo J, Jerónimo C, Henrique R. Cisplatin Resistance in Testicular Germ Cell Tumors: Current Challenges from Various Perspectives. Cancers [Internet]. 2020 Jun 17;12(6). Available from: http://dx.doi.org/10.3390/cancers12061601
