AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE CÉLULAS RENALES

Dr. César Abel Centurión Rodríguez

Médico Oncólogo – Hospital Regional José Cayetano Heredia (Piura)

El carcinoma de células renales (CCR) constituye el 2-5% de todos los cánceres y tiene una mayor incidencia en países desarrollados. Causa más de 10,000 muertes anuales en todo el mundo. Principalmente afecta a personas mayores de 70 años. El diagnóstico temprano es crucial para obtener resultados favorables, pero aproximadamente la mitad de los casos se descubren incidentalmente debido a la falta de síntomas, lo que lleva a un diagnóstico tardío y mayor mortalidad. (1)

El CCR comprende un conjunto diverso de cánceres que se originan en las células epiteliales tubulares del riñón, siendo los subtipos más prevalentes el carcinoma de células claras (CCC), el carcinoma de células papilares (CCP) y el carcinoma de células cromófobas (CCCro). Entre estos, el CCC se destaca como el más común y agresivo, con una alta propensión a la metástasis. Este tipo de cáncer suele estar asociado a mutaciones en el gen von Hippel-Lindau (VHL), lo que desencadena tasas de proliferación celular aberrantes y contribuye a su naturaleza agresiva. (2)

En los últimos años, el tratamiento del carcinoma de células renales metastásico (mRCC) ha experimentado avances significativos gracias a las terapias de inmunooncología (IO). Estas terapias, como la terapia de bloqueo doble de checkpoints inmunes (ICB) o la combinación de ICB con inhibidor del receptor de VEGF, se han establecido como estándar de atención en el entorno de primera línea. Esta evolución ha mejorado considerablemente los resultados clínicos y el pronóstico de la enfermedad, siendo todas las combinaciones aprobadas superiores al tratamiento histórico de monoterapia con inhibidor de la tirosina quinasa (TKI). Sin embargo, no existen estudios prospectivos que comparen directamente estas combinaciones. (3,4)

El estudio CheckMate-214 comparó la eficacia de la combinación de ipilimumab/nivolumab con sunitinib en pacientes sin tratamiento previo con carcinoma de células renales metastásico de células claras (mccRCC). Se reclutaron 1096 pacientes con diferentes niveles de riesgo según el IMDC, pero solo se evaluaron los resultados en 847 pacientes de riesgo intermedio y pobre. La combinación de ipilimumab/nivolumab mostró una mejora significativa en la supervivencia global (OS), la supervivencia libre de progresión (PFS) y la tasa de respuesta objetiva (ORR) en comparación con sunitinib en estos pacientes (HR 0.63 para OS, HR 0.82 para PFS, ORR 42.0% versus 27%). En los pacientes con riesgo favorable (n = 249), no se observaron diferencias significativas en la supervivencia a los 18 meses, pero la tasa de respuesta objetiva y la supervivencia libre de progresión favorecieron a sunitinib. Un seguimiento extendido de 5 años mostró beneficios clínicos duraderos de ipilimumab/nivolumab en términos de supervivencia global, supervivencia libre de progresión y tasa de respuesta objetiva en comparación con sunitinib en pacientes de riesgo intermedio o pobre. (5,6)

El estudio KEYNOTE-426 evaluó la combinación de los fármacos axitinib y pembrolizumab frente a sunitinib en pacientes con cáncer de células renales (CCR) sin tratamiento previo. Se incluyeron un total de 861 pacientes, divididos en dos grupos: 432 recibieron axitinib/pembrolizumab y 429 sunitinib. Los objetivos principales fueron la supervivencia global (SG) y la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con cualquier nivel de riesgo según la clasificación IMDC. Los resultados iniciales mostraron que el grupo tratado con axitinib/pembrolizumab tenía una mejor tasa de SG a los 12 meses (89.9% versus 78.3%), una mayor SLP (15.1 versus 11.1 meses), y una mayor tasa de respuesta objetiva (TRO) (59.3% versus 35.7%) en comparación con el grupo tratado con sunitinib. (7)

En un seguimiento extendido del estudio con una duración media de 42.8 meses, la combinación de axitinib/pembrolizumab continuó demostrando beneficios clínicos duraderos. Se observó una tasa de SG a los 42 meses del 57.5% en el grupo de axitinib/pembrolizumab frente al 48.5% en el grupo de sunitinib, una tasa de SLP a los 42 meses del 25.1% versus el 10.6%, respectivamente, y una TRO del 60.4% versus el 39.6%. Estos resultados confirman la eficacia superior de axitinib/pembrolizumab sobre sunitinib en el tratamiento de pacientes con CCR sin señales de nuevos problemas de seguridad. (8)

El estudio CheckMate 9ER comparó la eficacia de cabozantinib/nivolumab con la de sunitinib en pacientes con carcinoma de células renales (CCR) sin tratamiento previo. Se evaluaron 651 pacientes, distribuidos entre la cohorte de cabozantinib/nivolumab (323 pacientes) y la cohorte de sunitinib (328 pacientes). Los resultados iniciales, con un seguimiento medio de 18.1 meses, mostraron que cabozantinib/nivolumab superó a sunitinib en términos de supervivencia global a los 12 meses (85.7% versus 75.6%), supervivencia libre de progresión (16.6 versus 8.3 meses), y tasa de respuesta objetiva (55.7% versus 27.1%). Sin embargo, se observó un mayor porcentaje de eventos adversos de grado ≥3 con cabozantinib/nivolumab (75.3% versus 70.6%), y un mayor número de interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos (19.7% versus 16.9%) en comparación con sunitinib. En un análisis actualizado a los 3 años de seguimiento, la supervivencia global mediana fue significativamente mayor en el grupo tratado con cabozantinib más nivolumab (49.5 meses versus 35.5 meses en el grupo de sunitinib), con respuestas duraderas y tasas de respuesta completa más altas en comparación con sunitinib, independientemente del riesgo IMDC. Estos hallazgos respaldan la utilización de nivolumab más cabozantinib como una opción de tratamiento de primera línea para pacientes con CCR avanzado. (9,10)

El estudio CLEAR evaluó tres regímenes de tratamiento en pacientes con carcinoma de células renales metastásico (mRCC) sin tratamiento previo: pembrolizumab/lenvatinib, everolimus/lenvatinib y sunitinib. Los resultados del estudio condujeron a la aprobación de la combinación de pembrolizumab/lenvatinib en pacientes sin tratamiento previo, abarcando los tres grupos de riesgo según el Índice de Motzer para el Cáncer de Riñón. En el análisis inicial, con un seguimiento medio de 26.6 meses, se observó que pembrolizumab/lenvatinib superaba a sunitinib en términos de supervivencia global (SG) (mediana no alcanzada en ambos brazos, HR 0.66, p = 0.005) y en la progresión libre de enfermedad (SLP) (mediana 23.9 versus 9.2 meses, HR 0.39, p < 0.001). En cuanto al régimen de everolimus/lenvatinib, se encontró una prolongación en la SLP (mediana 14.7 versus 9.2 meses, HR 0.65, p < 0.001) pero no en la SG (mediana no alcanzada, HR 1.15, p = 0.30) en comparación con sunitinib. Estos resultados llevaron a la aprobación de la combinación de lenvatinib/pembrolizumab como opción de tratamiento de primera línea para mRCC, mientras que la combinación de everolimus/lenvatinib no obtuvo aprobación en este entorno. (11,12)

El estudio JAVELIN Renal 101 fue un ensayo de fase III aleatorizado que comparó la eficacia de la combinación de avelumab/axitinib con sunitinib en pacientes con carcinoma de células renales metastásico (mRCC) que no habían recibido tratamiento previo. Se centró en pacientes con tumores que expresaban PD-L1 (definidos como ≥1%), independientemente de su clasificación de riesgo según el Consorcio Internacional de Metástasis de Carcinoma de Riñón (IMDC). Los objetivos principales fueron evaluar la progresión libre de enfermedad (SLP) y la supervivencia global (SG). Los resultados iniciales mostraron que la combinación de avelumab/axitinib prolongó significativamente la SLP en comparación con sunitinib (mediana de 13.8 meses frente a 7.2 meses, respectivamente, HR 0.61, p < 0.001) y aumentó la tasa de respuesta objetiva (TRO) (55.2% frente a 25%). Sin embargo, no se observó una mejora significativa en la SG (HR 0.82, p = 0.38) con la combinación. (13)

En el seguimiento extendido, se encontró un beneficio continuo en la TRO para la combinación sobre sunitinib en todos los grupos de riesgo IMDC. Sin embargo, el beneficio en la SLP y la SG solo se observó en pacientes con riesgo intermedio y pobre según la clasificación de riesgo IMDC. Aunque el seguimiento aún está en curso y la SG final para el brazo de avelumab/axitinib aún no se ha alcanzado, esta combinación ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de primera línea de pacientes con mRCC avanzado. Sin embargo, el panel de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN) la categoriza como «otros regímenes recomendados» debido a la falta de ventaja en la SG. (14)

En el congreso anual de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO) del 2022, se presentaron los resultados del ensayo clínico global y aleatorizado de fase III COSMIC-313, liderado por Choueiri y colaboradores. El estudio comparó la eficacia y seguridad de la terapia con ipilimumab/nivolumab/cabozantinib frente a ipilimumab/nivolumab en pacientes con carcinoma de células renales metastásico de células claras (mccRCC) en riesgo intermedio o pobre según el IMDC. Participaron 855 pacientes sin tratamiento previo, asignados aleatoriamente a recibir terapia de tres fármacos o de dos fármacos. La supervivencia libre de progresión (PFS), evaluada por revisión radiológica independiente en los primeros 550 pacientes aleatorizados, fue el criterio de valoración principal. Los resultados preliminares revelaron una mejora significativa en la PFS con la terapia de tres fármacos (HR 0.73, p = .013), con una PFS mediana aún no alcanzada en el grupo de terapia de tres fármacos frente a 11.3 meses en el grupo de terapia de dos fármacos. Sin embargo, la terapia de tres fármacos se asoció con más toxicidades de grado ≥3 y más interrupciones del tratamiento. Un análisis de subgrupos sugirió un beneficio en la PFS para los pacientes de riesgo intermedio, pero no para los de riesgo pobre. Aunque los datos sobre la supervivencia global (OS) son aún inmaduros y se espera un seguimiento adicional. (15,16)

Referencias:

1. Padala SA, Barsouk A, Thandra KC, Saginala K, Mohammed A, Vakiti A, Rawla P, Barsouk A. Epidemiology of renal cell carcinoma. World journal of oncology. 2020 Jun;11(3):79.
2. Ricketts CJ, De Cubas AA, Fan H, Smith CC, Lang M, Reznik E, Bowlby R, Gibb EA, Akbani R, Beroukhim R, Bottaro DP. The cancer genome atlas comprehensive molecular characterization of renal cell carcinoma. Cell reports. 2018 Apr 3;23(1):313-26.
3. Shuch B, Zhang J. Genetic predisposition to renal cell carcinoma: implications for counseling, testing, screening, and management. Journal of Clinical Oncology. 2018 Dec 20;36(36):3560-6.
4. Bahadoram S, Davoodi M, Hassanzadeh S, Bahadoram M, Barahman M, Mafakher L. Renal cell carcinoma: an overview of the epidemiology, diagnosis, and treatment. G Ital Nefrol. 2022 Jun 20;39(3):1.
5. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Arén Frontera O, Melichar B, Choueiri TK, Plimack ER, Barthélémy P, Porta C, George S, Powles T. Nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in advanced renal-cell carcinoma. New England Journal of Medicine. 2018 Apr 5;378(14):1277-90.
6. Motzer RJ, McDermott DF, Escudier B, Burotto M, Choueiri TK, Hammers HJ, Barthélémy P, Plimack ER, Porta C, George S, Powles T. Conditional survival and long‐term efficacy with nivolumab plus ipilimumab versus sunitinib in patients with advanced renal cell carcinoma. 2022 Jun 1;128(11):2085-97.
7. Rini BI, Plimack ER, Stus V, Gafanov R, Hawkins R, Nosov D, Pouliot F, Alekseev B, Soulières D, Melichar B, Vynnychenko I. Pembrolizumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. New England Journal of Medicine. 2019 Mar 21;380(12):1116-27.
8. Rini BI, Plimack ER, Stus V, Waddell T, Gafanov R, Pouliot F, Nosov D, Melichar B, Soulieres D, Borchiellini D, Vynnychenko IO. Pembrolizumab (pembro) plus axitinib (axi) versus sunitinib as first-line therapy for advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): Results from 42-month follow-up of KEYNOTE-426.
9. Choueiri TK, Powles T, Burotto M, Escudier B, Bourlon MT, Zurawski B, Oyervides Juárez VM, Hsieh JJ, Basso U, Shah AY, Suárez C. Nivolumab plus cabozantinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. New England Journal of Medicine. 2021 Mar 4;384(9):829-41.
10. Burotto M, Powles T, Escudier B, Apolo AB, Bourlon MT, Shah AY, Suárez C, Porta C, Barrios CH, Richardet M, Gurney H. Nivolumab plus cabozantinib vs sunitinib for first-line treatment of advanced renal cell carcinoma (aRCC): 3-year follow-up from the phase 3 CheckMate 9ER trial.
11. Motzer R, Alekseev B, Rha SY, Porta C, Eto M, Powles T, Grünwald V, Hutson TE, Kopyltsov E, Méndez-Vidal MJ, Kozlov V. Lenvatinib plus pembrolizumab or everolimus for advanced renal cell carcinoma. New England Journal of Medicine. 2021 Apr 8;384(14):1289-300.
12. Hutson TE, Glen H, Michaelson MD, Molina A, Zolnierek J, Maroto JP, Mellado B, Tomasek J, Kremer A, Dutcus C, Larkin J. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial.
13. Motzer RJ, Penkov K, Haanen J, Rini B, Albiges L, Campbell MT, Venugopal B, Kollmannsberger C, Negrier S, Uemura M, Lee JL. Avelumab plus axitinib versus sunitinib for advanced renal-cell carcinoma. New England Journal of Medicine. 2019 Mar 21;380(12):1103-15.
14. Haanen JB, Larkin J, Choueiri TK, Albiges L, Rini BI, Atkins MB, Schmidinger M, Penkov K, Thomaidou D, Wang J, Mariani M. Efficacy of avelumab+ axitinib (A+ Ax) versus sunitinib (S) by IMDC risk group in advanced renal cell carcinoma (aRCC): Extended follow-up results from JAVELIN Renal 101.
15. Msaouel P. Less is more? First impressions from COSMIC-313. Cancer Investigation. 2023 Jan 2;41(1):101-6.
16. Powles T, Motzer RJ, Albiges L, Suárez C, Schutz FA, Heng DY, Chevreau C, Kanesvaran R, Gurney H, Wang F, Mataveli F. Outcomes by IMDC risk in the COSMIC-313 phase 3 trial evaluating cabozantinib (C) plus nivolumab (N) and ipilimumab (I) in first-line advanced RCC (aRCC) of IMDC intermediate or poor risk.