AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO

Condori Troncoso Orlando Omar

Médico Oncólogo

Hospital Nacional Adolfo Guevara Velasco EsSalud – Cusco

El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (CCECC) son un grupo de neoplasias malignas que se desarrollan en el tracto aerodigestivo superior, es el séptimo cáncer en incidencia y el octavo en mortalidad. (1)

En las últimas décadas aproximadamente un 60% de los CCECC han sido diagnosticados en fase localmente avanzado, y a pesar de un tratamiento optimo basado en cirugía, quimioterapia y radioterapia, según sea la indicación, alrededor del 50% recayeron en los 3 años siguientes. (2)

Es así como debido a este pobre pronostico se utilizó la quimioterapia de inducción (QI), basado en el esquema TPF (Docetaxel, Cisplatino y Fluorouracilo), seguido de quimio radioterapia (QT-RT) concomitante, permitiendo mejorar la sobrevida global (SG) y la sobrevida libre de enfermedad (SLE), además de preservar la función de los órganos como en el caso de laringe. (3)

Sin embargo, ante el creciente diagnostico en personas ancianas asociados a diferentes comorbilidades el valor de la QI asociado a QRT se vio contrarrestada por una toxicidad aumentada y en muchas ocasiones motivo de discontinuidad de tratamiento. (4)

El CCECC se ha caracterizado por una gran sobreexpresión de receptores de crecimiento epidérmico o epidermal growth factor receptor (EGFR) cuya dimerización traduce una fosforilación en cascada de señales hacia el núcleo aumento las funciones de proliferación, infiltración, metástasis, angiogénesis e inhibición de la apoptosis, por tal motivo se hizo necesario la inhibición del EGFR. En ese contexto, Cetuximab un anticuerpo monoclonal IgG1 quimérico, ha permitido bloquear el receptor EGFR de sus ligandos produciendo una ausencia de señal, además de activar la inmunidad celular a través de linfocitos T citotóxicos. (5)

La administración del esquema ERBITAX, que combino Cetuximab (400 mg/m2 [carga] y 250 mg/ m2 [semanal]) y Paclitaxel (80 mg/m2) administrado en inducción durante 8-12 semanas seguido de RT concomitante con Cetuximab, demostró una menor toxicidad frente a la QI con TPF seguido de QT-RT, sin embargo, no hubo una diferencia significativa en la SG y SLE. (6)

También se puedo evaluar mediante el estudio TTCC 2007-01 donde se valoró la eficacia y seguridad de Cetuximab versus Cisplatino después de la terapia de inducción de TPF en pacientes con CCECC (T2-4, N2b +). Los resultados mostraron que tanto la terapia dirigida secuencial combinada con RT y la QT-RT con Cisplatino, proporcionaron beneficios de supervivencia similares (SG.HR 1,17, SLE.HR 1,08). Sin embargo, la tasa de eventos adversos graves (TEAG) de cualquier grado fue numéricamente menor en el grupo de Cetuximab más RT (22,8% frente a 28,8%). (7)

Otros escenarios importantes han sido la enfermedad metastásica y la enfermedad recurrente, que a partir de la publicación de los resultados del estudio EXTREME en el 2008 demostró la superioridad en la SG en el manejo de la poliquimioterapia, este régimen EXTREME (Cetuximab semanal + platino-5FU [PF] cada 3 semanas [C3S]) frente a PF demostró una (SG: 10,1 frente a 7,4 meses, HR: 0,80, IC 95 %, 0,64- 0,99), estableciéndose como un estándar en primera línea. (8)

Hasta el año 2019 cuando se publicaron los resultados del estudio Keynote-048, un ensayo de fase III aleatorizado comparó el anti-PD1 Pembrolizumab (200 mg C3S) o Pembrolizumab + platino-5FU (PF) C3S frente a un brazo control con el esquema EXTREME (Cetuximab semanal +PF C3S). (9)

Al comparar Pembrolizumab con EXTREME, la mediana de SG en la puntuación positiva combinada o Combined Positive Score CPS, con CPS ≥ 20 fue de 14,8 frente a 10,7 meses (HR: 0,58, IC 95 %, 0,44-0,78) y en CPS ≥ 1 de 12,3 frente a 10,3 meses (HR: 0,74, IC 95 %, 0,61- 0,90). (9)

Al comparar Pembrolizumab + PF con EXTREME, la mediana de SG en CPS ≥ 20 fue de 14,7 frente a 11,0 meses (HR: 0,6, IC 95 %, 0,45-0,82) y en CPS ≥ 1 de 13,6 frente a 10,4 meses (HR: 0,65, IC 95 %, 0,53-0,80). (9)

Mientras que los pacientes tratados con Pembrolizumab monoterapia tuvieron una menor SLE que los tratados con EXTREME, en tanto no hubo diferencias significativas en la tasa de respuesta objetiva (TRO) entre Pembrolizumab + PF frente a EXTREME, además de encontrar una menor toxicidad en los grupos con pembrolizumab. (9)

Esto llevo a la aprobación y uso de Pembrolizumab ± PF en pacientes con enfermedad platino-sensible y un CPS ≥ 1. (10)

En ESMO 2020 se mostró una actualización de los datos de supervivencia con una mediana de seguimiento de 45 meses, encontrándose un porcentaje notable de “largos supervivientes”, especialmente en el grupo con CPS ≥ 20 tratados con Pembrolizumab frente a EXTREME (SG a 4 años: 21,6 % frente a 8,0 %, HR 0,61, p = 0,00034) y los tratados con Pembrolizumab + PF frente a EXTREME (SG a 4 años: 28,6 % frente a 6,6 %, HR: 0,62, p = 0,00082). (11)

En otros avances, en ESMO 2023 se presentaron datos de 50 pacientes con frecuencia de alelos variantes o variant allele frequency (VAF), ≥20% en paciente con HRAS mutado, presente en un 4 a 8% de los CCECC, siendo los tumores mHRAS susceptibles a los inhibidores de la farnesiltransferasa, siendo Tipifarnib el medicamento que tiene actividad antitumoral en esta condición, la ORR en estos pacientes fue del 30%, la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 2,6 meses (IC 95%: 1,9-4,4); mediana de supervivencia general: 7,0 meses (IC del 95 %: 4,9-11,5)  con un paciente en respuesta completa (RC), los efectos secundarios de grado 3 más frecuentes (38%) estuvieron relacionados con toxicidad hematológica. (12)

El papel emergente de la terapia dirigida y combinada en CCECC ha traído la eficacia de algunos estudios como la combinación Durvalumab (inhibidor de PD-L1)/Cetuximab en un ensayo no aleatorizado de fase II de un solo grupo en pacientes con CCECC recurrente/ metastásico en segunda línea, donde la TRO, como criterio de valoración principal, fue del 39%, con una tasa de respuesta general del 36 %, con una duración media de la respuesta de 8,61 meses y el beneficio fue independiente de la expresión de PD-L1. (13)

Sin embargo otros estudios como el ensayo aleatorizado de fase II de Ficlatuzumab (un anticuerpo monoclonal del factor de crecimiento anti hepatocitos) con o sin Cetuximab en el CCECC panrefractario, recurrente/metastásico, cuya valoración principal fue la SLE, con (n = 60), asignado a dos brazos, el grupo de monoterapia cerró temprano por inutilidad, mientras que el grupo de combinación cumplió criterios de significación preespecificados con una mediana de SLE de 3,7 meses (límite inferior de IC del 90 %, 2,3 meses; P = 0,04); la ORR fue de 6 de 32 (19%), incluidas dos respuestas completas y cuatro parciales, la SG fue de 8 meses siendo mayor en los pacientes VPH negativos. (14)

Otro estudio aleatorizado de fase II de Afatinib (bloqueador irreversible de la familia ErbB) versus Cetuximab en el CCECC metastásico o recurrente, cuya valoración principal fue la TRO, el cual fue de 8,1% con Afatinib y de 9,7% con Cetuximab, observaron tasas de control de la enfermedad comparables con Afatinib (50%) y cetuximab (56,5%), la toxicidad grado tres y cuatro que llevaron a la interrupción del tratamiento fueron el 23% con Afatinib y el 5% con Cetuximab, mostrando beneficio similar pero mayor toxicidad con Afatinib. (15)

También se cuenta con el tratamiento conjugado anticuerpo-tinte ASP-1929 (consta del anticuerpo Cetuximab y el tinte activable por luz, IRDye ^® 700DX) en combinación con Pembrolizumab en el escenario de CCECC recurrente o metastásico, según datos preliminares de la fase 1b/2. Ensayo ASP-1929-181 (NCT04305795), hallazgos presentados en la XI Conferencia de la American Head and Neck Society (AHNS) con un (n = 17) experimentaron una TRO del 29,4 % (IC del 95 %, 10,3 %- 56,0%), incluyendo una tasa de respuesta completa del 17,6% y una tasa de respuesta parcial del 11,8%. Además, la SG a 18 meses fue del 53,5 % (IC del 95 %, 18,5 %-79,3 %), con datos muy prometedores, pero aun inmaduros. (16,17)

Finalmente se cuenta con PDS0101, una vacuna compuesta de neoantígenos de HPV16 liposomal E6/E7, que conduce a una expansión policlonal de células T CD8 y CD4 específicas de HPV16, y exhibe actividad antitumoral en combinación con inhibidores de puntos de control a través de la regulación positiva de interferones tipo I y la promoción del procesamiento de antígenos y presentación. En el estudio de fase 2 VERSATILE-002, se utilizaron PDS0101 y Pembrolizumab para tratar pacientes con CCECC recurrente o metastásico relacionado con el VPH16. Los resultados se discutieron en la reunión anual de 2023 de la American Society of Clinical Oncology (ASCO). Entre los 48 pacientes que nunca habían recibido tratamiento con inhibidores de puntos de control nueve tuvieron una respuesta parcial y 15 tuvieron enfermedad estable. La mediana de SLE fue de 10,4 meses y la SG estimada a los 12 meses fue del 87,1 %. Estos resultados prometedores están bajo investigación en un ensayo confirmatorio de fase III ( NCT04260126 ). (18)

Referencias:

1. Barsouk A, Aluru JS, Rawla P, Saginala K, Barsouk A. Epidemiology, Risk Factors, and Prevention of Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Med Sci (Basel). 2023 Jun 13;11(2):42. doi: 10.3390/medsci11020042. PMID: 37367741; PMCID: PMC10304137.

2. Vermorken JB, Remenar E, van Herpen C, Gorlia T, Mesia R, Degardin M, Stewart JS, Jelic S, Betka J, Preiss JH, van den Weyngaert D, Awada A, Cupissol D, Kienzer HR, Rey A, Desaunois I, Bernier J, Lefebvre JL; EORTC 24971/TAX 323 Study Group. Cisplatin, fluorouracil, and docetaxel in unresectable head and neck cancer. N Engl J Med. 2007 Oct 25;357(17):1695-704. doi: 10.1056/NEJMoa071028. PMID: 17960012.

3. Susumu Okano, Akihiro Homma, Naomi Kiyota, Makoto Tahara, Nobuhiro Hanai, Takahiro Asakage, Kazuto Matsuura, Takenori Ogawa, Yuki Saito, Daisuke Sano, Takeshi Kodaira, Atsushi Motegi, Koichi Yasuda, Shunji Takahashi, Kaoru Tanaka, Takuma Onoe, Tomoya Yokota , Yoshinori Imamura, Yosuke Ariizumi, Tetsuo Akimoto, Ryuichi Hayashi, Quimioterapia de inducción en el carcinoma de células escamosas localmente avanzado de cabeza y cuello, Revista japonesa de oncología clínica , volumen 51, número 2, febrero de 2021, páginas 173–179, https:/ /doi.org/10.1093/jjco/hyaa220

4. Garden AS, Asper JA, Morrison WH, Schechter NR, Glisson BS, Kies MS, Myers JN, Ang KK. Is concurrent chemoradiation the treatment of choice for all patients with Stage III or IV head and neck carcinoma? Cancer. 2004 Mar 15;100(6):1171-8. doi: 10.1002/cncr.20069. PMID: 15022283.

5. J.J. Cruz Hernández, R. Mesía Nin, J.C. Adansa Klain. Grupo Español de Tratamiento de Tumores de Cabeza y Cuello (TTCC): 15 años de historia (2001-2016)  Rev. Cáncer (Madrid) Vol. 30. N.º 3, pp. 85-92, 2016

6. Zheng S, Feng Y, Li C, Zhang J, Xie K. Induction Therapy for Locally Advanced Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. Oncol Ther. 2023 Jun;11(2):185-198. doi: 10.1007/s40487-023-00226-7. Epub 2023 Mar 21. PMID: 36943658; PMCID: PMC10260727. (7)

7. Hitt R, Mesía R, Lozano A, Iglesias Docampo L, Grau JJ, Taberna M, Rubió-Casadevall J, Martínez-Trufero J, Morillo EDB, García Girón C, Vázquez Estévez S, Cirauqui B, Cruz-Hernández JJ. Randomized phase 3 noninferiority trial of radiotherapy and cisplatin vs radiotherapy and cetuximab after docetaxel-cisplatin-fluorouracil induction chemotherapy in patients with locally advanced unresectable head and neck cancer. Oral Oncol. 2022 Nov;134:106087. doi: 10.1016/j.oraloncology.2022.106087. Epub 2022 Sep 18. PMID: 36126605.

8. Vermorken JB, Mesia R, Rivera F, Remenar E, Kawecki A, Rottey S, et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 2008;359(11):1116-27.

9. Burtness B, Rischin D, Greil R, Soulières D, Tahara M, Castro G, et al. Efficacy of First-Line Pembrolizumab by PD-L1 Combined Positive Score < 1, 1-19, and ≥ 20 in Recurrent and/or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: KEYNOTE-048 Subgroup Analysis. Present AACR 2020 Virtual Annu Meet II; June 22-24, 2020.

10. EMA. Pembrolizumab. Ficha técnica o resumen de las características del producto. Disponible en:https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/keytruda-epar-product-information_es.pdf

11. Harrington KJ, Danny R, Greil R, Soulieres D, Tahara M, Castro G, et al. KEYNOTE-048: Progression after the next line of therapy following pembrolizumab (P) or P plus chemotherapy (P+C) frente a EXTREME (E) as first-line (1L) therapy for recurrent/metastatic (R/M) head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). J Clin Oncol 2020;38(Suppl.15):6505-6505. DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.6505.

12.  Ho AL, Johnson JM, Curry JM, Kochuparambil ST, McDonald D, Mott F, et al. Tipifarnib en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello con mutaciones HRAS . J Clin Oncol (2021). doi: 10.1200/JCO.20.02903

13. Gulati S, Crist M, Riaz MK, Takiar V, Lehn M, Monroe I, Palackdharry S, Kurtzweil N, Jandarov R, Harun N, Wise-Draper TM. Durvalumab plus Cetuximab in Patients with Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma: An Open-label, Nonrandomized, Phase II Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2023 May 15;29(10):1906-1915. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-22-3886. PMID: 36802410; PMCID: PMC10192200.

14. Julie E. Bauman, MD, MPH et al. Ensayo aleatorizado de fase II de Ficlatuzumab con o sin Cetuximab en el cáncer de cabeza y cuello panrefractario, recurrente/metastásico. Publicación: Revista de Oncología Clínica. Volumen 41, Número 22, agosto 2023. https://doi.org/10.1200/JCO.22.01994.

15. Seiwert TY, Fayette J, Cupissol D, Del Campo JM, Clement PM, Hitt R, Degardin M, Zhang W, Blackman A, Ehrnrooth E, Cohen EEW. A randomized, phase II study of afatinib versus cetuximab in metastatic or recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck. Ann Oncol. 2014 Sep;25(9):1813-1820. doi: 10.1093/annonc/mdu216. Epub 2014 Jun 13. PMID: 24928832; PMCID: PMC4143093.
16.  First safety and efficacy data of Rakuten Medical’s Alluminox treatment using ASP-1929 incombination with anti-PD-1 for recurrent and/or metastatic head and neckcancer presented at AHNS 2023. News release. Rakuten Medical. July 10,2023. Accessed July 11, 2023. 
17.   An open-label study using ASP-1929 photoimmunotherapy in combination with anti-PD1 therapy in EGFR expressing
    advanced solid tumors. ClinicalTrials.gov. Updated January 11, 2023. Accessed July 11, 2023. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04305795

18. Price KAR, Kaczmar JM, Worden FP, Wood LV, Schaaf D, Riebel N, et al.. Safety and efficacy of immune checkpoint inhibitor (ICI) naïve cohort from study of PDS0101 and pembrolizumab in HPV16-positive head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). J Clin Oncol (2023) 41(16_suppl):6012–2. doi: 10.1200/JCO.2023.41.16_suppl.6012