Avances en el Tratamiento de Cáncer Infantil

Dra. Pia Vargas Martorellet

Médico Oncóloga Pediatra – INEN

En el Perú, con una población total de 32.2 millones de habitantes, se estima que por lo menos 1790 niños y adolescentes (de 0 a 19 años) serán afectados con cáncer cada año (GLOBOCAN 2018). De acuerdo con el Registro de Cáncer de Lima Metropolitana (2010- 2012), el cáncer en pacientes de 0 a 14 años tiene una tasa de incidencia de 15.3 por 100,000 y una tasa de mortalidad de 5.5 por 100,000; con una sobrevida global a 5 años de 57.85% para todos los tipos de cáncer.(1,2) 

A través de los años se ha logrado un progreso significativo en el tratamiento de niños con cáncer desde que se realizaron los primeros ensayos clínicos de quimioterapia para el tratamiento de leucemia en las décadas de 1940 y 1950. En la actualidad, se estima que más del 80 % de los niños diagnosticados con cáncer se curarán en países desarrollados. (3,4) Estas mejoras en los resultados se deben en gran medida a los ensayos clínicos cooperativos multicéntricos realizados por diferentes grupos de estudio. Antes de la década de 2000, las mejoras en la supervivencia se debieron en gran medida a la intensificación de la terapia, sin embargo, en los últimos años, el mayor número de supervivientes ha aumentado la carga de la toxicidad a largo plazo, generando la necesidad de desarrollar nuevos tratamientos que sean capaces de eliminar la enfermedad refractaria y de reducir las secuelas a largo plazo. (3,4) 

Es por ello que en los últimos años, se ha producido una revolución en el desarrollo de nuevos tratamientos oncológicos, que pretenden hacer frente a todas las características biológicas del cáncer, incluyendo fármacos contra las vías de señalización intracelular, inhibidores del ciclo celular, antiangiogénicos, inmunoterapia, entre otros. (4,5)

Los avances recientes en el tratamiento de las leucemias linfáticas de células B se han centrado en el desarrollo de agentes inmunoterapéuticos que ataquen directamente a las células B. La expresión de marcadores de superficie celular como CD19, CD20 y CD22 se restringe principalmente a las células B normales y tumorales.(4,5) Un agente dirigido a CD19 es el Blinatumomab, el cual es un anticuerpo monoclonal biespecífico que se une al antígeno CD3 de los linfocitos T y al antígeno CD19 de los linfocitos B, favoreciendo la activación de la respuesta inmune frente a las células B tumorales, siendo eficaz para tratar pacientes con LLA B en recaída o enfermedad refractaria. (7,8)

Otro agente dirigido a CD19 es el tisagenlecleucel, el cual es un antígeno quimérico de células T (CAR-T), que puede eliminar las células tumorales en leucemias y linfomas B. Este CART19 logró en 2019, la aprobación para el tratamiento de la LLA B en recaída o refractariedad en niños, tras demostrar un adecuado perfil de seguridad y una alta tasa de respuesta. Por otro lado el  Inotuzumab, conjugado de anticuerpo – fármaco que se dirige a CD22, es un anticuerpo monoclonal que se une a la molécula citotóxica caliqueamicina. Este medicamento fue aprobado por la FDA en 2017 para adultos con LLA-B, pero también ha demostrado éxito en niños. Dado el éxito de blinatumomab, inotuzumab y tisagenlecleucel en el entorno de recaída, estos agentes se están estudiando en ensayos clínicos en curso para pacientes pediátricos recién diagnosticados con LLA-B.(4,9) 

En cuanto a la leucemia mieloide aguda (LMA), el Gemtuzumab, anticuerpo monoclonal dirigido contra el antígeno de superficie celular CD33, presente en > 80 % de las células de LMA, se evaluó en el estudio COG AAML053, demostrando que, asociado a la quimioterapia estándar, mejoró la sobrevida, a través de una reducción en la tasa de recaída en niños y adolescentes con LMA. No obstante, hay numerosas células CAR T preclínicas en desarrollo para el tratamiento de LMA. (4,10)

El estándar de atención para niños con linfoma no hodgkin de células B avanzado incluye el uso de rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica. Rituximab es un anticuerpo contra CD20, que se expresa en la superficie de las células B maduras. Los pacientes tratados con rituximab más quimioterapia tuvieron una tasa de sobrevida global (SG) del 95 % en comparación con alrededor de 82-87%, en pacientes que fueron tratados con quimioterapia sola. (4,11)

Respecto a los avances en Linfoma de Hodgkin (LH), el Brentuximab vedotina, anticuerpo monoclonal que se dirige al receptor de superficie celular CD30, ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes adultos con LH clásico en recaída/refractariedad, demostrando ser altamente tolerable, y logrando una disminución significativa de exposición a radiación con excelentes resultados. (12)

Se ha encontrado que el gen inhibidor de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) se reordena, muta o amplifica en una variedad de tumores pediátricos, incluido el neuroblastoma, el tumor miofibroblástico inflamatorio (TMI) y el linfoma anaplásico de células grandes (LACL). Su inhibición por fármacos como el crizotinib, ha mostrado respuestas espectaculares. En un estudio de fase 1/2 de pacientes pediátricos con ALCL positivo para ALK tratados con el inhibidor de ALK, Crizotinib, > 80 % de los pacientes lograron una remisión completa.(4,6,13) 

En cuanto al Neuroblastoma, el Dinutuximab, anticuerpo monoclonal contra GD2, fue aprobado por la FDA en 2015 para el tratamiento del neuroblastoma de alto riesgo. Los datos de seguimiento a los 4 años sin tratamiento continuaron demostrando una mejora estadísticamente significativa en la SG.(14) En patologías como histiocitosis de células de Langerhans, gliomas de bajo y alto riesgo, se han encontrado mutaciones en el gen BRAF-V600E. El vemurafenib y dabrafenib son inhibidores de BRAF que han demostrado ser seguros y efectivos, con altas tasas de respuesta. (15,16,17)

Por otro lado, la identificación de reordenamientos en los genes de NTRK (inhibidores del receptor de tirosina quinasa neurotrófico) en una amplia gama de tumores y el desarrollo de inhibidores específicos contra él han revolucionado el tratamiento de los pacientes que presentan tumores con estas alteraciones, tanto en niños como en adultos. Un inhibidor de NTRK es el larotrectinib que fue aprobado en 2019 como tratamiento en pacientes adultos y pediátricos mayores de 12 años, con tumores avanzados con fusión en NTRK.(18)

Evaluando todos estos avances, cabe mencionar que es fundamental el desarrollo de fármacos específicamente dirigidos a alteraciones moleculares ya conocidas como son: NMYC en neuroblastoma, EWSR1-FLI1 en sarcoma de Ewing, o PAX-FOXO1 en rabdomiosarcoma, establecer cambios legislativos que aceleren la llegada a la población pediátrica de fármacos desarrollados para adultos y favorecer el acceso de los adolescentes y los adultos jóvenes a ensayos clínicos para las patologías en ese rango de edad.

A pesar de estos últimos avances, la quimioterapia sigue siendo el estándar para muchos tipos de cáncer. El reto actual es asegurar que todos los niños y adolescentes con cáncer se beneficien por igual de estos avances. Lamentablemente la probabilidad de que un niño sobreviva al cáncer depende en gran medida del país en el que viva. La mejora del acceso a la atención oncológica infantil, en particular a tecnologías y fármacos esenciales, resulta muy rentable, es viable y puede mejorar las tasas de supervivencia en todo tipo de contextos.

BIBLIOGRAFÍA

1. Bray, F., et al., Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2018. 68(6): p. 394-424.
2. Registro de Cáncer de Lima Metropolitana. Incidencia y Mortalidad 2010 – 2012, Volumen 5. Lima 2016
3. Guía de diagnóstico precoz de cáncer en niños y adolescentes en Perú. MINSA. 2020.
4. Erin Butler, MD; Kathleen Ludwig, MD; Holly L. Pacenta, MD; Laura J. Klesse, MD, PhD; Tanya C. Watt, MD;  Theodore W. Laetsch, MD. Recent Progress in the Treatment of Cancer in Children. Ca cancer j clin 2021;71:315–332. doi: 10.3322/caac.21665. 
5. A. Rubio San Simón, T. de Rojas de Pablo. Avances en el tratamiento del cáncer infantil. Pediatr Integral 2021; XXV (7): 367–371
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7. Queudeville, M; Ebinger, M. BLinatumomab in pediatric acute lymphoblastic leukemia – From salvage to first line therapy (A systematic Review). J. Clin. Med 2021,10,2544. https://doi.org/10.3390/jcm10122544.
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9. Pollard  JA,  Loken  M,  Gerbing  RB,  et  al.  CD33 expression and its association with gemtuzumab ozogamicin response: results from the randomized phase III Children’s Oncology  Group  trial  AAML0531.  J  Clin  Oncol.  2016;34:747- 755.
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11. Metzger ML, Link MP, Billett AL, Flerlage J, Lucas JT Jr, Mandrell BN, Ehrhardt MJ, Bhakta N, Yock TI, Friedmann AM, de Alarcon P, Luna-Fineman S, Larsen E, Kaste SC, Shulkin B, Lu Z, Li C, Hiniker SM, Donaldson SS, Hudson MM, Krasin MJ. Excellent Outcome for Pediatric Patients With High-Risk Hodgkin Lymphoma Treated With Brentuximab Vedotin and Risk-Adapted Residual Node Radiation. J Clin Oncol. 2021 Jul 10;39(20):2276-2283. doi: 10.1200/JCO.20.03286. Epub 2021 Apr 7. PMID: 33826362; PMCID: PMC8260923.
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14. Bautista F, Paci A, Minard-Colin V, Dufour C, Grill J, Ludovic Lacroix L, et al. Vemurafenib in pediatric patients with BRAFV600E mutated high-grade gliomas. Pediatr Blood Cancer. 2014; 61: 1101-3. doi: 10.1002/pbc.24891.
15. Donadieu J, Larabi IA, Tardieu M, Visser J, Hutter C, Sieni E. Vemurafenib for Refractory Multisystem Langerhans Cell Histiocytosis in Children: An International Observational Study. J Clin Oncol. 2019; 37: 2857-65. doi: 10.1200/JCO.19.00456.
16. Hargrave DR, Bouffet E, Tabori U, Broniscer A, Cohen KJ, Hansford JR, et al. Efficacy and Safety of Dabrafenib in Pediatric Patients with BRAF V600 Mutation-Positive Relapsed or Refractory Low-Grade Glioma: Results from a Phase I/IIa Study. Clin Cancer Res. 2019; 25: 7303-11. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-19-2177. PMID: 31811016.
17. Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nature Reviews Clinical Oncology. 2018.