ÚLTIMOS AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL CÁNCER DE MAMA

Por el Dr. Guillermo Valencia,Médico oncólogo – Inen-oncosalud

 

El cáncer de mama es la neoplasia maligna más frecuentemente diagnosticada y lidera la mortalidad relacionada por cáncer en mujeres. American Cancer Society calcula que aprox. 313’510 pacientes americanos serán diagnosticados de cáncer de mama invasivo y 42’780 morirán por la enfermedad en el año 2024 [1]. GLOBOCAN 2022 en Perú estimó la incidencia de 7797 nuevos casos de cáncer de mama (segundo lugar, ambos sexos) con 1951 muertes (séptimo lugar) [2]. El cáncer de mama es un grave problema de salud pública, como lo demuestran las últimas resoluciones ministeriales en Perú que se enfocan en el manejo esta neoplasia como una prioridad nacional [3]. Según el último reporte del Centro Nacional de Epidemiología (CDC) al primer trimestre del 2024, 27.8% de pacientes con cáncer de mama en Perú son diagnosticadas con estadio clínico (EC) III y 31.3% en EC IV (metastásico) [4].

El tratamiento médico oncológico está en constante innovación, se busca la aparición de diferentes fármacos que incrementen los resultados en eficacia, e idealmente con un perfil manejable de toxicidad. En cáncer de mama, a nivel mundial actualmente se vive una “revolución” respecto a los tratamientos oncológicos tanto para enfermedad temprana y avanzada.

En el caso de enfermedad temprana, a pesar que las pacientes recibían el tratamiento estándar histórico con intención curativa (que puede incluir: cirugía, quimioterapia, radioterapia u hormonoterapia) el 30% presentan recurrencia de enfermedad. Recientemente se ha reportado que, se tiene una reducción de recurrencia a distancia del 20-25% en pacientes con cáncer de mama no metastásico tratadas en los años 2000-2009 comparadas con aquellas tratadas en 1990-1999, principalmente al tratamiento médico [5], y con la aparición de fármacos usados en escenario preoperatorio (ejm: trastuzumab y pertuzumab en HER2 positivo, pembrolizumab en triple negativo EC II-III) y post neoadyuvancia (ejm: olaparib adyuvante en pacientes BRCA reduce la recurrencia y mortalidad, T-DM1 adyuvante en HER2 positivo con enfermedad residual reduce la recurrencia invasiva e incrementa la sobrevida global, y ahora los inhibidores de ciclinas abemaciclib y ribociclib que reducen el riesgo de recurrencia en pacientes receptor hormonal positivo con alto riesgo de recaída). En la práctica clínica actual, la recurrencia en enfermedad temprana se observa cada vez menos con el uso de terapias innovadoras [6].

En enfermedad avanzada (que incluye enfermedad localmente avanzada inoperable y metastásica) si bien es un escenario incurable, han ocurrido importantes avances que han incrementado la mediana de sobrevida global histórica (2-3 años en el año 2000, incluso en los países de altos recursos) a más de 5 años en los subtipos receptores hormonales (RH) /HER2 negativo y en HER2 positivo, sobre todo en aquellos pacientes que tienen acceso a unidades multidisciplinarias de manejo, terapias innovadoras, patología e imágenes de alta calidad, así como guías de práctica clínica institucionales y/o nacionales actualizadas. Sin embargo, en países de bajos y medianos recursos (“low-and middle-income countries” LMIC, Perú es considerado de medianos recursos) las inequidades son el mayor obstáculo para obtener mejores resultados como en los países de altos recursos (high-income countries) [7].

Dentro de las terapias innovadoras, los anticuerpos droga conjugado (ADC) son los fármacos que están revolucionado rápidamente los resultados en todos los subtipos de enfermedad avanzada, debido a su mayor potencia y selectividad, con menor toxicidad comparado con la quimioterapia tradicional [8].

Los tratamientos médicos oncológicos que están mejorando de forma asombrosa los resultados en cáncer de mama son:

Enfermedad temprana

  1. RH (+) /HER2 (-)
    • Inhibidores de ciclinas (iCDK 4/6, abemaciclib [9] y ribociclib [10]) + inhibidores aromatasa: incrementan la sobrevida libre de enfermedad invasiva y a distancia en pacientes de alto riesgo de recaída)
  2. HER2 (+):
    • Anticuerpos monoclonales: pertuzumab y trastuzumab neo/adyuvante [11] + quimioterapia: incremento de la respuesta patológica completa y sobrevida libre de eventos
    • Anticuerpos droga conjugados (ADC): trastuzumab emtansina (T-DM1) [12]: incremento de la sobrevida libre de enfermedad invasiva y sobrevida global en pacientes con enfermedad residual post neoadyuvancia
  3. Triple negativo:
    • Inmunoterapia, inhibidores de punto de control (anti-PD-1): pembrolizumab + quimioterapia [13]: incremento de la respuesta patológica completa, sobrevida libre de eventos y sobrevida global en pacientes EC II-III
  4. Pacientes HER2 (-) con mutación germinal BRCA1/2
    • Inhibidores PARP (olaparib) [14]: incrementa la sobrevida libre de enfermedad invasiva, a distancia y sobrevida global

Enfermedad avanzada

  1. RH (+) /HER2 (-):
    • iCDK 4/6 + inhibidores aromatasa/fulvestrant (en primera y segunda línea) [15]: incremento de la sobrevida libre de progresión, sobrevida global, tiempo a la quimioterapia
  2. HER2 (+):
    • Anticuerpos monoclonales: pertuzumab + trastuzumab asociado a quimioterapia (en primera línea) [17]: incremento de la sobrevida libre de progresión, sobrevida global)
    • ADC: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd [18], en segunda línea, incrementa la sobrevida global comparado con T-DM1)
    • Inhibidores de tirosinkinasa (TKI) [19]: tucatinib + trastuzumab + capecitabina: incrementa la sobrevida global en pacientes con metástasis cerebral activa
  3. “HER2 low”
    • ADC: Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) [16]: incrementa la sobrevida libre de progresión y sobrevida global comparado con quimioterapia en pacientes HER2 low resistentes a hormonoterapia, y que han recibido 1-2 líneas de quimioterapia en enfermedad avanzada)
  4. Triple negativo:
    • Inmunoterapia: pembrolizumab + quimioterapia [20] (en primera línea, incrementa la sobrevida global en pacientes que expresan PD-L1 en el tumor)
    • ADC: Sacituzumab govitecan [21] (SG, que incrementa la sobrevida libre de progresión y sobrevida global comparado con quimioterapia en pacientes refractarios que han recibido 2 líneas o más de quimioterapia en enfermedad avanzada)

Un punto adicional a tener en consideración es el poder predecir, conocer, manejar y monitorear las nuevas toxicidades que pueden aparecer con los medicamentos innovadores (ejm: neumonitis/enfermedad intersticial por T-DXd y SG) dentro de un equipo multidisciplinario [22].

Referencias

  1. Siegel RL, Giaquinto AN, Jemal A. Cancer statistics, 2024. CA Cancer J Clin 2024; 1-38.
  2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 4. DOI: 10.3322/caac.21660
  3. El Peruano. Ley N° 31336, Ley Nacional del Cáncer. 10 de agosto de 2021 y sus modificatorias
  4. Sala Situacional del Cáncer en el Perú. I Trimestre 2024. Centro Nacional de Epidemiología, Prevención y Control de Enfermedades. Ministerio de Salud.
  5. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Reductions in recurrence rates in women with early breast cancer entering clinical trials between 1990 and 2009: a pooled analysis of 155 746 women in 151 trials. Lancet 2024; 404: 1407–18.
  6. Tarantino P. Progress in breast cancer management. The Lancet Vol. 404. No. 10461p1376–1378Published: October 12, 2024
  7. Cardoso F, Paluch-Shimon Sh, Schumacher-Wulf E, et al. 6th and 7th International consensus guidelines for the management of advanced breast cancer (ABC guidelines 6 and 7). The Breast (2024):103756
  8. Mark C, Lee JS, Cui X, et al. Antibody–Drug Conjugates in Breast Cancer: Current Status and Future Directions. Int J Mol Sci. 2023 Sep 6;24(18):13726
  9. Rastogi P, O’Shaughnessy J, Martin M, et al. Adjuvant Abemaciclib Plus Endocrine Therapy for Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative, High-Risk Early Breast Cancer: Results from a Preplanned monarchE Overall Survival Interim Analysis, Including 5-Year Efficacy Outcomes. J Clin Oncol. 2024 Mar 20;42(9):987-993
  10. Fasching PA, Stroyakovsky D, Yardley D, et al. LBA13 – Adjuvant ribociclib (RIB) plus nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (Pts) with HR+/HER2− early breast cancer (EBC): 4-year outcomes from the NATALEE trial. 16 sept 2024. Annals of Oncology (2024) 35 (suppl_2): 1-72.
  11. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines – Breast cancer. Version 4.2024 – October 15, 2024
  12. Loibl S, Mano M, Untch M, et al: Phase III study of adjuvant ado-trastuzumab emtansine vs trastuzumab for residual invasive HER2-positive early breast cancer after neoadjuvant chemotherapy and HER2-targeted therapy. 2023 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract GS03-12. Presented December 8, 2023.
  13. Schmid P, Cortes J, Dent R, et al. Overall Survival with Pembrolizumab in Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer. N Eng J Med. Published September 15, 2024
  14. Geyer CE, Garber JE, Gelber RD, et al. Overall survival in the OlympiA phase III trial of adjuvant olaparib in patients with germline pathogenic variants in BRCA1/2 and high-risk, early breast cancer. Ann Oncol. 2022 Dec;33(12):1250-1268
  15. Gennari A, André F, Barrios CH, et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2021 Dec;32(12):1475-1495
  16. Modi S, Jacot W, Iwata H, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer: updated survival results of the randomized, phase 3 DESTINY-Breast04 study. Presented at the 2023 European Society of Medical Oncology Congress, October 20-24, 2023. Madrid, Spain. Abstract 376O.
  17. Swain SM, Miles D, Kim SB, et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA): end-of-study results from a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. April 2020.
  18. Cortes J, Hurvitz SA, Im SA, et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in HER2-positive metastatic breast cancer: long-term survival analysis of the DESTINY-Breast03 trial. Nature Medicine. Published 02 June 2024
  19. Hurvitz S, et al. HER2CLIMB-02: Randomized, double-blind phase 3 trial of tucatinib and trastuzumab emtansine for previously treated HER2-positive metastatic breast cancer. Abstract GS1-10. SABCS. 2023 Dec 5.
  20. Cortes J, Rugo HS, Cescon D, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 21;387(3):217-226
  21. Bardia A, Rugo HS, Tolaney SM, et al. Final Results from the Randomized Phase III ASCENT Clinical Trial in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer and Association of Outcomes by Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 and Trophoblast Cell Surface Antigen 2 Expression. Journal of Clinical Oncology. February 29, 2024
  22. Swain SM, Nishimo M, Lancaster LH, et al. Multidisciplinary clinical guidance on trastuzumab deruxtecan (T-DXd)–related interstitial lung disease/pneumonitis—Focus on proactive monitoring, diagnosis, and management. Cancer Treatment Reviews. May 2022.