Por el Dr. Jianmartin Anderson Galecio Viera, Médico Oncólogo – Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN).
El Linfoma primario del Sistema Nervioso Central (LPSNC), es una neoplasia maligna agresiva con enfermedad en estadio IE (es decir, limitada a un solo órgano extranodal, el SNC), con raros casos de diseminación extra-SNC (1). En la edición de 2022 de la clasificación de la OMS (2), esta neoplasia está clasificada en el grupo de Linfomas de células B grandes de sitios “immune-privileged»; también está reconocida por la clasificación de la WHO de tumores del SNC (3).
El LPSNC en pacientes inmunocompetentes es poco frecuente, representa el 2% de los tumores cerebrales y el 4 – 6% de los Linfomas no Hodgkin (LNH) (4). Aproximadamente, cada año se diagnostican 1700 casos nuevos en los Estados Unidos. La tasa de incidencia estimada es de 0,45 por cada 100.000 habitantes (5). El riesgo aumenta con la edad, con una edad media al diagnóstico de 68 años y un leve predominio en el sexo masculino (6). El LPSNC puede surgir tanto en individuos inmunocompetentes como en inmunodeprimidos, por ejemplo: personas con VIH/SIDA; receptores de Trasplantes de órganos; pacientes con trastornos autoinmunes como Lupus eritematoso sistémico (LES), Poliarteritis nodosa, Hepatitis autoinmune, Miastenia gravis y Uveítis (7).
La mayoría de los pacientes presentan síntomas neurológicos agudos o subagudos, correspondientes a la ubicación y extensión del tumor, que progresan en el transcurso de días o semanas (6). Los síntomas «B» (fiebre, pérdida de peso y diaforesis nocturna) son raros, a diferencia de los pacientes que presentan LNH sistémico (8). El cerebro es la ubicación más común (>80%), con afectación frecuente del cuerpo calloso, los ganglios basales y las áreas periventriculares. Con evidencia de enfermedad concurrente: afectación ocular (15 – 25%) (9) comúnmente bilateral (el líquido vítreo y/o la retina están involucrados) (6,8), Linfoma leptomeníngeo puede propagarse a través del LCR (7 – 42%) (8,10–12), Linfoma de la médula espinal menos común (4), afectación de los nervios periféricos (neurolinfomatosis).
El método de imagen de elección es la Resonancia magnética (RM) con contraste, las lesiones suelen ser iso o hipointensas en las imágenes ponderadas en T1 e iso a hiperintensas en T2 o FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery). El edema peritumoral es moderado en comparación con el observado en otros tumores cerebrales o metástasis. Las lesiones muestran una difusión restringida en las imágenes ponderadas en difusión en el 90% de los casos. Ocasionalmente, se puede observar realce leptomeníngeo, particularmente periventricular (13). Los pacientes con contraindicaciones para la RM pueden evaluarse mediante una Tomografía computarizada (TC) con contraste, pero no proporciona tanta definición. Para evaluar la extensión de la enfermedad, el Grupo Colaborativo Internacional de LPSNC (IPCG) recomienda la estadificación inicial del neuroeje con una RM cerebral y de la columna vertebral (si hay síntomas espinales), una evaluación oftalmológica y del LCR (14). El procedimiento diagnóstico de elección es una biopsia estereotáctica para la confirmación histopatológica; si la afectación ocular o del LCR es evidente, la vitrectomía o la citología del LCR pueden ser suficientes. El tratamiento con corticoides, siempre que sea clínicamente posible, debe posponerse hasta que se haya realizado la biopsia de tejido y se haya obtenido la confirmación histopatológica (15). Para detectar la presencia de enfermedad no relacionada con el SNC (incluso en los testículos, en el caso de los varones), se debe realizar una Tomografía por emisión de positrones (PET) / TC corporal y una Biopsia de médula ósea (14).
Aproximadamente el 90% de los casos de LPSNC son Linfomas de células B grandes difusos (DLBCL), el 10% restante se compone de Linfomas de células T, Linfomas de bajo grado y Linfomas de Burkitt (16). Las células tumorales expresan marcadores de células pan-B, incluidos CD19, CD20, CD22 y CD79a (17). Los LPSNC típicamente tienen alta actividad proliferativa, con un Ki67 del 70 – 90%. En el LPSNC, la subclase Linfoma de células B similares al centro activado (ABC) representa más del 80% de los casos (18,19), lo cual es más alto que lo que se observa en el DLBCL sistémico y puede explicar parcialmente el pronóstico relativamente inferior del LPSNC.
Para la evaluación pronostica, hay 2 sistemas de puntuación específicamente para LPSNC:
- Modelo del International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG) (20): se basa en 5 predictores independientes de mal pronóstico: edad >60 años, ECOG >1, LDH sérica elevada, proteína alta en LCR y compromiso de regiones profundas del cerebro (regiones periventriculares, ganglios basales, tronco encefálico y/o cerebelo). Las tasas de Sobrevida Global (OS) a 2 años se estiman de la siguiente manera:
- Riesgo bajo (0 – 1 factor): 80%.
- Riesgo intermedio (2 – 3 factores): 48%.
- Alto riesgo (4 – 5 factores): 15%.
- Modelo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (21): 3 grupos según la edad y la puntuación del estado funcional de Karnofsky (KPS). Las estimaciones de la mediana de SG por clase son las siguientes:
- Clase 1 (<50 años): 5.2 – 8.5 años.
- Clase 2 (≥50 años + KPS ≥70): 2.1 – 3.2 años.
- Clase 3 (≥50 años + KPS <70): 0.9 – 1.1 años.
Dada la rareza del LPSNC y la complejidad de su manejo, la evaluación y el tratamiento generales de cada paciente deben llevarse a cabo en centros especializados por un equipo multidisciplinario experimentado.
En la Inducción del Tratamiento de primera línea para pacientes aptos para Quimioterapia de dosis alta (HDC) – Trasplante autólogo de células madre (ASCT): El régimen combinado basado en Metotrexato (MTX) a altas dosis (HD-MTX) está ampliamente establecido como un componente clave de los protocolos actuales de inducción de remisión del LPSNC, en lugar de HD-MTX solo o Radioterapia primaria. Los estudios indican que un mayor número de ciclos HD-MTX (p. ej., al menos 4 – 6 dosis con 2 más después de la respuesta máxima) y la adición de Quimioterapia (QT) conducen a mayores tasas de respuesta (22–24). Una dosis de MTX ≥ 3g/m2 administrada por vía intravenosa (IV) logra concentraciones adecuadas en el LCR (25). El Rituximab se administra generalmente como parte de la terapia de inducción en todos los pacientes con enfermedad CD20+. En el ensayo aleatorizado de fase 2 del IELSG32 con una mediana de seguimiento de 7,3 años, el grupo asignado a MTX, Citarabina y Rituximab tuvo una Supervivencia libre de progresión (PFS) similar pero una mejoría en la OS (37% vs 21% a los 7 años; HR 0,64, IC 95% 0,41-0,99) en comparación con el grupo de MTX y Citarabina (26).
Se sugieren uno de los siguientes regímenes en pacientes con LPSNC:
- MTR como régimen de inducción consiste en HD-MTX de 8 g/m2, Temozolomida y Rituximab durante 4 ciclos de 28 días (27). Las tasas de Respuesta Completa (RC) y OR con la inducción de MTR fueron del 66% y 77%, respectivamente. La PFS a 2 años fue del 57%, y la OS a 4 años fue del 65%.
- R-MPV consiste en Rituximab, HD-MTX 3,5 g/m2, Procarbazina y Vincristina durante 5 – 7 ciclos de 14 días (28).
- MATRix consta de 4 ciclos de 21 días de HD-MTX de 3,5 g/m2, citarabina (2 g/m2 cada 12 horas durante 4 dosis), Tiotepa y Rituximab (23,29). En el ensayo aleatorizado de fase 2 IELSG32 de 3 regímenes diferentes basados en MTX en 227 pacientes (18 a 70 años) con LPSNC de reciente diagnóstico, las tasas de RC y OR con MATRix fueron del 49% y el 87%, respectivamente (23). Con una mediana de seguimiento de 7,3 años, la OS a 7 años en el grupo MATRix fue del 56% (26).
- R-MBVP consiste en Rituximab, HD-MTX 3 g/m2, Carmustina, Tenipósido (ya no disponible) o Etopósido y Prednisolona durante 2 ciclos de 28 días (30). En la mayoría de los casos, esto es seguido por Citarabina 2 g/m2 cada 12 horas durante 4 dosis (R-MBVP-A).
Pacientes no aptos para QT intensa: sin una contraindicación absoluta para el MTX pero que tienen múltiples comorbilidades o un estado funcional bajo, el MTX como agente único con o sin rituximab como una opción, con un plan para aumentar la intensidad del tratamiento si el estado funcional mejora con el tratamiento. La temozolomida con o sin rituximab se puede considerar en pacientes que no son elegibles para HD-MTX o citarabina (31,32). La radioterapia es una opción, particularmente en pacientes con un estado funcional deficiente para quienes los objetivos de la atención son principalmente paliativos. Los ensayos clínicos y los estudios retrospectivos han demostrado que los pacientes ≥ 65 años pueden tolerar el tratamiento con HD-MTX, y es la función renal y el estado funcional, más que la edad por sí sola, lo que debería guiar las decisiones de tratamiento (33,34). Los datos de estudios retrospectivos sugieren que MTX ≥3 g/m2 es bien tolerado en la mayoría de los pacientes ancianos, incluidos aquellos de >80 años (35), y que las reducciones de la intensidad de la dosis parecen estar asociadas con resultados inferiores (36). La QT intratecal no se recomienda de forma rutinaria si se puede aplicar una QT sistémica apropiada; sin embargo, podría considerarse en el caso de enfermedad meníngea aislada que persista después de la poliQT de inducción (37,38).
El objetivo es lograr una RC antes de proceder con la terapia de consolidación, hasta un máximo habitual de 8 dosis de HD-MTX. Para los pacientes que logran una RC dentro de las primeras 4 dosis, generalmente se proporciona 1 o 2 ciclos adicionales (es decir, 2 a 4 dosis de MTX) según la tolerancia renal y general y luego se procede con una mayor consolidación, si son elegibles.
Tratamiento de consolidación:
La QT de dosis altas con Trasplante autólogo de células madre (HDC-ASCT), la QT no mieloablativa sola y la radioterapia cerebral de dosis reducida (WBRT) son las 3 opciones para la consolidación en pacientes que han respondido a la inducción.
Pacientes aptos para QT intensa: pacientes jóvenes y en forma que logran una RC o una buena RP con terapia de inducción, se sugiere HDC-ASCT basado en Tiotepa como TBC ( tiotepa , busulfán y ciclofosfamida) o TT-BCNU (tiotepa y carmustina) en lugar de regímenes de acondicionamiento más comúnmente utilizados en pacientes con DLBCL, como BEAM (carmustina, etopósido, citarabina y melfalán) o CBV (ciclofosfamida, etopósido y carmustina) (39,40). En el caso de los pacientes con enfermedad que responde y que no son aptos para el HDC-ASCT debido a su edad avanzada o a sus comorbilidades médicas, se sugiere la QT no mieloablativa (p. ej., citarabina en dosis altas o etopósido y citarabina); sin embargo, la toxicidad hematológica es alta incluso con estos regímenes no mieloablativos, y se deben sopesar los riesgos y los beneficios en cada paciente individualmente. La radioterapia de cabeza y cuello de dosis reducidas se reserva para pacientes excepcionales que tienen una enfermedad que responde y un estado funcional preservado, pero que no son candidatos para QT de dosis alta debido a una disfunción orgánica o a la preferencia del paciente (41); el riesgo de neurotoxicidad tardía aumenta con la edad, y se limita a pacientes menores de 65 años.
Enfermedad refractaria:
La enfermedad refractaria primaria incluye pacientes con progresión a pesar de 2 o más dosis de MTX en dosis adecuadas para penetrar el SNC; además, de los pacientes con una mejor respuesta de enfermedad estable son refractarios, dada la sensibilidad habitual del LPSNC al HD-MTX. En ausencia de opciones de ensayos clínicos, a menudo se sugiere Citarabina en dosis altas sola o en combinación con etopósido como terapia de segunda línea (42). Los pacientes que responden son considerados para la consolidación. Los pacientes que no responden a la terapia de segunda línea con citarabina tienen un pronóstico desfavorable. El Ibrutinib (19,43) y tirabrutinib (44,45), son 2 Inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) que se han estudiado en ensayos de fase 1 y 2 como monoterapia en el LPSNC recidivante/refractario con respuestas espectaculares pero poca durabilidad. Se han estudiado Medicamentos inmunomoduladores como Lenalidomida en combinación con rituximab (46,47), y Pomalidomida en combinación con dexametasona (48); se han observado mejora de la PFS. Las terapias con células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dirigidas a CD19 son de interés en el LPSNC y se están estudiando en ensayos clínicos; sin embargo, se necesitan más estudios para definir su función (49).
El LPSNC responde a la QT y algunos pacientes pueden lograr durabilidad y supervivencia a largo plazo (>10 años). La regresión del tumor se observa en hasta el 70 – 80% de los pacientes con terapia de inducción basada en HD-MTX, pero las tasas de RC son más bajas, aproximadamente el 50%. El 25% de pacientes con enfermedad refractaria primaria, las recurrencias después de la respuesta inicial también son bastante comunes y ocurren principalmente dentro del SNC. Dada la supervivencia prolongada de muchos pacientes con LPSNC tras el uso generalizado de enfoques modernos, existe un creciente interés en el seguimiento y las implicaciones del tratamiento a largo plazo.
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