Dr. Jorge Antonio Cotito Izquierdo

Médico Oncólogo – Clínica Delgado

El Mieloma Múltiple (MM) es una neoplasia maligna de las células plasmáticas que representa aproximadamente el 10% de todos los cánceres de la sangre. (1) Los casos nuevos de MM en Estados Unidos son más de 30.000 por año. (2) En Perú, la incidencia se estima en 2.85 por 100,000 habitantes para ambos sexos. (3)

El diagnóstico de MM se realiza siguiendo los criterios del International Myeloma Working Group (IMWG).(4) Para su clasificación, el Sistema de Estadificación Internacional Revisado (R-ISS) estratifica a los pacientes en tres grupos, combinando elementos de carga tumoral (ISS) y biología de la enfermedad (presencia de anomalías citogenéticas de alto riesgo o nivel elevado de lactato deshidrogenasa) para crear un índice de pronóstico unificado que ayude en la atención clínica, siendo de gran valor al momento de formular una estrategia terapéutica y aportando datos pronósticos; una tasa de supervivencia a 5 años entre los pacientes con R-ISS en estadio I, II y III; del 82%, 62% y 40%, respectivamente.(5,6) Por ello, dentro del work up del paciente con Mieloma Múltiple, los estudios de médula ósea en el momento del diagnóstico inicial deben incluir pruebas de fluorescent in situ hybridization (FISH) diseñadas para detectar t(11;14), t(4;14), t(14;16), t(6;14), t(14;20), trisomías y del(17p).(7)

La supervivencia en los pacientes con MM ha mejorado significativamente en los últimos 15 años. (8) El uso de terapia triple, con un inhibidor de proteasoma (PI), un inmunomodulador (IMiD) y corticoides; seguido de trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas (auto-TPH), ha sido el pilar en el manejo de esta población.(9) El ensayo clínico de fase 3 SWOG S0777 confirmó que la combinación de bortezomib, lenalidomida y dexametasona (VRd) genera respuestas más profundas y una mayor tasa de respuesta con mejor pronóstico.(10) Por lo que la inducción con VRd, seguida de auto-TPH, es considerada el estándar de tratamiento en pacientes con MM elegibles para trasplante.(9,11)

La introducción de nuevos medicamentos para el tratamiento del MM ha modificado los algoritmos de tratamiento, sobre todo en los pacientes de alto riesgo (R-ISS III). (7) Anticuerpos monoclonales como Daratumumab, un anti-CD38, han demostrado mejoría en los niveles de respuesta y sobrevida. (11,12) Inicialmente fue aprobado como opción de tratamiento en paciente con MM previamente tratados. El estudio POLLUX demostró que añadiendo Daratumumab al esquema de Lenalidomida más dexametasona (Rd) había una reducción del 63% del riesgo de progresión o muerte.(13) El estudio CASTOR demostró que la sobrevida libre de progresión (PFS) a los 12 meses, en el esquema Daratumumab, Bortezomib y dexametasona (DVd) era mayor que en el esquema Bortezomib y dexametasona (Vd) sin Daratumumab con una superioridad del 60.7% versus 26.9%, respectivamente.(14) Otras combinaciones con Daratumumab, como Daratumumab, Pomalidomida, dexametasona (DPd) y Daratumumab, Carfilzomib, dexametasona (DKd) también han demostrado beneficios en términos de PFS y sobrevida global (OS).(15,16)

Seguido a los hallazgos en pacientes previamente tratados, estudios con la intención de introducir el uso de Daratumumab como parte de la primera línea de tratamiento comenzaron a aparecer en varias regiones. En pacientes con MM de reciente diagnóstico, no elegibles para trasplante, el estudio ALCYONE comparó el uso de Bortezomib, Melfalán, Prednisona (VMP) solo o con Daratumumab (D-VMP), con una PFS a los 18 meses de 71.6% versus 50.2%, respectivamente. También fue superior en tasa de respuesta global (ORR) con 90.9% versus 73.9%; con una mayor tasa de respuesta completa o mejor (42.6 versus 24.4%). (17) El estudio MAIA comparó el uso de Daratumumab, Lenalidomida, dexametasona (DRd) con Rd sola, los datos demostraron superioridad de la tripleta con una PFS a los 30 meses de 70.6% versus 55.6%, respectivamente. Además, se logró una mayor tasa de respuesta completa (CR) y enfermedad mínima residual (MRD), 47.6% versus 24.9% y 24.2% versus 7.3%, respectivamente. (18) En pacientes con MM de reciente diagnóstico, tributarios a trasplante, el estudio CASSIOPEIA asignó aleatoriamente (1:1) a 1085 pacientes para inducción con Bortezomib, Talidomida, dexametasona (VTd) sola o con Daratumumab (D-VTd). Los resultados a los 100 días posteriores al auto-TPH arrojaron superioridad de las respuestas para D-VTd; CR estricta (29% versus 20%), CR o mejor (39% versus 26%), MRD negativa (64% versus 44%). Así mismo, D-VTd fue superior, en términos de PFS, que el grupo control. (19)

A pesar de todos estos avances en el tratamiento de MM, esta enfermedad sigue siendo incurable. (20) Debido a ello, muchos de nuestros pacientes presentarán progresión o se volverán refractarios a los fármacos de uso estándar, como los PIs, IMiDs y anti-CD38 (triple clase expuestos). El estudio MAMMOTH evaluó, de manera retrospectiva, la sobrevida de estos pacientes triple clase expuestos y demostró una ORR de 31% y una OS de 9.3 meses. (21) Por otro lado, el estudio LocoMMotion realizó una evaluación, de manera prospectiva, con resultados similares. En esta cohorte la ORR alcanzó un 29.8%, la PFS 4.6 meses y la OS 12.4 meses. (22)

El pronóstico de los pacientes triple clase expuestos cambió con la aparición de los Antígenos de maduración de la célula B (BCMA). Dentro de este grupo de fármacos tenemos a la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CAR-T cell) y los Anticuerpos biespecíficos. Con respecto a la terapia con CAR-T cell, el estudio CARTITUDE-4, que se centró en pacientes refractarios a Lenalidomida, pero que también estuvieron expuestos a otras drogas, como PI y anti-CD38, evaluó el uso de Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) comparado con la mejor elección de tratamiento. A los 15.9 meses de seguimiento la mediana de PFS (mPFS) en el grupo de cilta-cel no fue alcanzada, sin embargo, en el grupo control fue de 11.8 meses. (23) Así mismo, el estudio KarMMa-3, evaluó el uso de otro CAR-T cell: Idecabtagene vicleucel (ide-cel) comparado la mejor elección de tratamiento. Dentro de su cohorte, el 66% de los individuos fue triple clase refractario y de ellos, el 95% fue refractario a Daratumumab. En los resultados se demostró la superioridad del ide-cel con una mPFS, a los 18.6 meses de seguimiento, de 13.3 versus 4.4 meses. (24)

Por otro lado, el uso de biespecíficos también ha demostrado grandes resultados al momento de tratar a un paciente triple clase expuesto. El Teclistamab es un anticuerpo biespecífico que ya tenemos aprobado en Perú para el uso de pacientes con MM, triple clase expuestos, que han progresado a cuatro o más líneas de tratamiento. Logró su aprobación con los datos del MajesTEC-1. Éste es un estudio de fase 1/2, evaluó la seguridad y eficacia de Teclistamab en adultos con MM refractario que recibieron tres o más líneas previas de terapia. Con una mediana de seguimiento de 14.1 meses, la ORR fue de 63%, con 39.4% de pacientes logrando CR o mejor y un 26.7% que lograron MRD negativa. Así mismo, presentó una mPFS de 11.3 meses. Teclistamab demostró una alta tasa de respuesta profunda y duradera en pacientes con mieloma múltiple refractario o en recaída, triple clase expuestos. (25)

La tecnología farmacológica, para el tratamiento del MM, crece a pasos agigantados, con cada vez más productos que demuestran notables beneficios en el tratamiento de este grupo de pacientes. Con un sector que no se detiene en mostrar novedades terapéuticas, ¿algún día podremos llegar a decir: “el Mieloma Múltiple es curable”?

 

Bibliografía

1. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. Blood. 15 de marzo de 2008;111(6):2962-72.
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016. CA Cancer J Clin. 2016;66(1):7-30.
3. Payet E, Perez P, Poquioma E, Diaz E, Rojas J. Registro de Cáncer de Lima Metropolitana. Incidencia y Mortalidad 2013-2015. Departamento de epidemiología y estadística del cáncer del Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas. 2021;Volumen 6:15-177.
4. Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, Blade J, Merlini G, Mateos MV, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. noviembre de 2014;15(12):e538-48.
5. Palumbo A, Avet-Loiseau H, Oliva S, Lokhorst HM, Goldschmidt H, Rosinol L, et al. Revised International Staging System for Multiple Myeloma: A Report From International Myeloma Working Group. J Clin Oncol. 10 de septiembre de 2015;33(26):2863-9.
6. Rajkumar SV. Updated Diagnostic Criteria and Staging System for Multiple Myeloma. Am Soc Clin Oncol Educ Book [Internet]. 19 de mayo de 2016 [citado 6 de marzo de 2024]; Disponible en: https://ascopubs.org/doi/10.1200/EDBK_159009
7. Rajkumar SV. Multiple Myeloma: 2022 update on Diagnosis, Risk-stratification and Management. Am J Hematol. agosto de 2022;97(8):1086-107.
8. Kumar SK, Dispenzieri A, Lacy MQ, Gertz MA, Buadi FK, Pandey S, et al. Continued improvement in survival in multiple myeloma: changes in early mortality and outcomes in older patients. Leukemia. mayo de 2014;28(5):1122-8.
9. Kumar SK, Callander NS, Hillengass J, Liedtke M, Baljevic M, Campagnaro E, et al. NCCN Guidelines Insights: Multiple Myeloma, Version 1.2020: Featured Updates to the NCCN Guidelines. J Natl Compr Canc Netw. 1 de octubre de 2019;17(10):1154-65.
10. Durie BGM, Hoering A, Abidi MH, Rajkumar SV, Epstein J, Kahanic SP, et al. Bortezomib with lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in patients with newly diagnosed myeloma without intent for immediate autologous stem-cell transplant (SWOG S0777): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Lond Engl. 4 de febrero de 2017;389(10068):519-27.
11. Voorhees PM, Kaufman JL, Laubach J, Sborov DW, Reeves B, Rodriguez C, et al. Daratumumab, lenalidomide, bortezomib, and dexamethasone for transplant-eligible newly diagnosed multiple myeloma: the GRIFFIN trial. Blood. 20 de agosto de 2020;136(8):936-45.
12. Vozella F, Fazio F, Lapietra G, Petrucci M, Martinelli G, Cerchione C. Monoclonal antibodies in multiple myeloma – Panminerva Medica 2021 March;63(1):21-7 [Internet]. [citado 8 de marzo de 2024]. Disponible en: https://www.minervamedica.it/en/journals/panminerva-medica/article.php?cod=R41Y2021N01A0021
13. Dimopoulos MA, Oriol A, Nahi H, San-Miguel J, Bahlis NJ, Usmani SZ, et al. Overall Survival With Daratumumab, Lenalidomide, and Dexamethasone in Previously Treated Multiple Myeloma (POLLUX): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol. 10 de marzo de 2023;41(8):1590-9.
14. Sonneveld P, Chanan-Khan A, Weisel K, Nooka AK, Masszi T, Beksac M, et al. Overall Survival With Daratumumab, Bortezomib, and Dexamethasone in Previously Treated Multiple Myeloma (CASTOR): A Randomized, Open-Label, Phase III Trial. J Clin Oncol. 3 de marzo de 2023;41(8):1600.
15. Chari A, Suvannasankha A, Fay JW, Arnulf B, Kaufman JL, Ifthikharuddin JJ, et al. Daratumumab plus pomalidomide and dexamethasone in relapsed and/or refractory multiple myeloma. Blood. 24 de agosto de 2017;130(8):974-81.
16. Dimopoulos M, Quach H, Mateos MV, Landgren O, Leleu X, Siegel D, et al. Carfilzomib, dexamethasone, and daratumumab versus carfilzomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (CANDOR): results from a randomised, multicentre, open-label, phase 3 study. Lancet Lond Engl. 18 de julio de 2020;396(10245):186-97.
17. Mateos MV, Dimopoulos MA, Cavo M, Suzuki K, Jakubowiak A, Knop S, et al. Daratumumab plus Bortezomib, Melphalan, and Prednisone for Untreated Myeloma. N Engl J Med. 8 de febrero de 2018;378(6):518-28.
18. Facon T, Kumar S, Plesner T, Orlowski RZ, Moreau P, Bahlis N, et al. Daratumumab plus Lenalidomide and Dexamethasone for Untreated Myeloma. N Engl J Med. 30 de mayo de 2019;380(22):2104-15.
19. Moreau P, Attal M, Hulin C, Arnulf B, Belhadj K, Benboubker L, et al. Bortezomib, thalidomide, and dexamethasone with or without daratumumab before and after autologous stem-cell transplantation for newly diagnosed multiple myeloma (CASSIOPEIA): a randomised, open-label, phase 3 study. The Lancet. julio de 2019;394(10192):29-38.
20. Ravi P, Kumar SK, Cerhan JR, Maurer MJ, Dingli D, Ansell SM, et al. Defining cure in multiple myeloma: a comparative study of outcomes of young individuals with myeloma and curable hematologic malignancies. Blood Cancer J. 28 de febrero de 2018;8(3):26.
21. Gandhi UH, Cornell RF, Lakshman A, Gahvari ZJ, McGehee E, Jagosky MH, et al. Outcomes of Patients with Multiple Myeloma Refractory to CD38-Targeted Monoclonal Antibody Therapy. Leukemia. septiembre de 2019;33(9):2266-75.
22. Mateos MV, Weisel K, De Stefano V, Goldschmidt H, Delforge M, Mohty M, et al. LocoMMotion: a prospective, non-interventional, multinational study of real-life current standards of care in patients with relapsed and/or refractory multiple myeloma. Leukemia. 2022;36(5):1371-6.
23. San-Miguel J, Dhakal B, Yong K, Spencer A, Anguille S, Mateos MV, et al. Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 27 de julio de 2023;389(4):335-47.
24. Rodriguez-Otero P, Ailawadhi S, Arnulf B, Patel K, Cavo M, Nooka AK, et al. Ide-cel or Standard Regimens in Relapsed and Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 16 de marzo de 2023;388(11):1002-14.
25. Moreau P, Garfall AL, van de Donk NWCJ, Nahi H, San-Miguel JF, Oriol A, et al. Teclistamab in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. N Engl J Med. 11 de agosto de 2022;387(6):495-505.