Dra. Katia Roque
Médico Oncólogo – Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (INEN)
El cáncer de cérvix es una enfermedad prevenible pero devastadora. A pesar de que existen políticas de salud como la vacuna del VPH (virus papiloma humano) y los programas de screening, continúa siendo un problema de salud pública a nivel mundial y nacional, con más de 600 000 nuevos casos al año y más de 340 000 muertes por año (1,2).
El pronóstico de esta enfermedad está directamente relacionado con el estadio clínico. Mientras que los estadios clínicos tempranos logran tasas de sobrevida a los 5 años cerca al 90%, en la enfermedad localmente avanzada cae abruptamente a 35-40% a los 5 años (1,2).
La quimio radioterapia concurrente seguido de braquiterapia ha sido el tratamiento estándar para este escenario por más de dos décadas, logrando incrementar en 6% la sobrevida libre de progresión (SLP) y en 8% la sobrevida global (SG), en comparación a la radioterapia. Se han intentado mejorar estos resultados con diferentes intervenciones como la intensificación del tratamiento con dupleta de gemcitabina/cisplatino concurrente seguido de adyuvancia, logrando un incremento de 9% en la SLP, pero con una mayor toxicidad. A su vez, se ha explorado el uso de neoadyuvancia, con un nivel de evidencia poco claro. Es así como se han desarrollado dos estudios, cuyos resultados han sido presentados en la plenaria de ESMO 2023 y que comentaremos a continuación (3-6).
El estudio INTERLACE es un estudio fase 3, multicéntrico, randomizado, que busco comparar la quimioterapia de inducción seguido de quimio radioterapia concurrente (QT RT) versus quimio radioterapia concurrente (QT RT). El objetivo primario fue la SLP y SG, mientras que los objetivos secundarios fueron el tiempo para el siguiente tratamiento, calidad de vida, efectos adversos y patrón de recaída. Se incluyeron pacientes con carcinoma escamoso, adeno o adenoescamoso con estadio IB1 con ganglios positivos, IB2, II, IIIB, IVA, de acuerdo con la estadificación FIGO 2008. Las pacientes fueron aleatorizados a razón de 1:1 para recibir quimioterapia de inducción (6 semanas AUC2 de carboplatino y paclitaxel 80 mg/m2) seguido de QT RT concurrente en la semana 7 y braquiterapia en el brazo experimental versus QT RT concurrente seguido de braquiterapia en el brazo control (7). (Figura 1).
Figura 1. Diseño de estudio INTERLACE (ESMO 2023)
Se incluyeron 500 pacientes de 32 centros en 5 países. La mediana de edad fue de 46 (rango 24-78) años. La distribución por EC: IB1/2; 9%, II;77%, IIIB;11% e IVA;3%. El 57% tuvieron ganglios negativos y el 82% subtipo escamoso. Con una mediana de seguimiento de 64 meses, la tasa de SLP fue de 73% para el brazo de inducción versus 64% para el grupo que recibió tratamiento estándar (HR 0,65; IC del 95 %: 0,46-0,91, p = 0,013). Para la SG el beneficio se mantuvo a favor del grupo de inducción con 80% versus 72% a los 5 años para el grupo que recibió la terapia estándar (HR 0,61: IC 95 %: 0,40-0,91, p = 0,04); en ambos casos la diferencia fue estadísticamente significativa. En relación con los eventos adversos (EA), se encontraron EA de grado ≥3 en el 59 % para el grupo de inducción frente al 48 % para el grupo de QT RT sola. La quimioterapia de inducción seguida de QT RT mejora significativamente la SLP y la SG en cáncer de cérvix localmente avanzado y debe considerarse un nuevo estándar de tratamiento (7).
El otro estudio presentado en este escenario fue el KEYNOTE – A 18. Este fue un estudio fase 3, randomizado, multicéntrico y doble ciego que evaluó la efectividad de añadir pembrolizumab al tratamiento con QT RT seguido de mantenimiento con pembrolizumab en pacientes con cáncer de cérvix localmente avanzado de alto riesgo. Se incluyeron pacientes con EC IB2-IIB con ganglios positivos y EC III-IVA de acuerdo con estadificación FIGO 2014. Los pacientes fueron aleatorizados de acuerdo con una distribución 1:1; el grupo experimental recibió 5 ciclos de pembrolizumab 200 mg cada 3 semanas + QT RT, seguido de 15 ciclos de pembrolizumab 400 mg cada 6 semanas, mientras que el grupo control recibió QT RT concurrente estándar (con una sexta dosis opcional de cisplatino 40 mg/m2) con placebo cada 3 semanas, seguido de 15 ciclos de placebo cada 6 semanas (8). (Figura 2).
Figura 2. Diseño de estudio KEYNOTE- A 18 (ESMO 2023)
Un total de 1060 pacientes fueron asignadas al azar al grupo experimental pembrolizumab + QT RT (n=529) y al grupo control de placebo + QT RT (n=531). Tras una mediana de seguimiento de 17,9 meses (rango, 0,9-31,0), los resultados del análisis interino mostraron una mejora estadísticamente significativa en la SLP a favor del grupo que recibió pembrolizumab + QT RT con 67,8 % versus 57,3% para el grupo control (HR = 0,70 [IC del 95 %, 0,55-0,89; P = 0,0020]); la mediana de SLP no se alcanzó en ninguno de los grupos. Los resultados fueron consistentes en todos los subgrupos preespecificados (tipo de radioterapia, EC y dosis de radioterapia <70 Gy y >= 70 Gy). En relación con la SG, a un 42,9 % de madurez de la data y con solo 103 eventos, la adición de pembrolizumab mostró una tendencia a favor, aunque no fue estadísticamente significativa (HR = 0,73 [IC del 95 %: 0,49-1,07]). La incidencia de los EA de grado ≥3 fue del 67,0 % en el grupo de experimental y del 60,0 % en el grupo control. Estos datos sugieren que el tratamiento con pembrolizumab+ QT RT puede considerarse como un nuevo estándar para esta población, sin embargo, se necesita mayor madurez en los datos para conocer el beneficio final en SG (8).
Como conclusiones, ambos estudios muestran resultados alentadores para una enfermedad que durante varias décadas no ha logrado mejoras en la sobrevida a largo plazo. Si bien ambos estudios muestran una mejora en SLP, debemos tener en cuenta la diferencia entre estos, como la mayor proporción de pacientes con ganglios positivos en el estudio de KEYNOTE A 18 en comparación con el INTERLACE (85% vs 43%), además de los costos de cada intervención y el acceso de acuerdo con el sistema de salud, de manera que podamos seleccionar el mejor tratamiento para cada paciente
Finalmente, se encuentran en curso dos estudios de terapia de mantenimiento, el ensayo de fase II ATOMICC (NCT03833479) que investiga la terapia anti-PD1 con dostarlimab y el ensayo de fase III e-VOLVE Cervical Study (GOG-3092/ENGOT-cx19) que analiza el uso de volrustomig, un anticuerpo monoclonal humano monovalente biespecífico contra IgG1 (3).
BIBILIOGRAFÍA
- International Agency for Research on Cancer, EUCAN. http://eco.iarc.fr/ eucan (29 April 2017, date last accessed);Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 1;
- Tewari KS, et al. Lancet. 2017;390(10103):1654-1663;Varia MA et al Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:1015–1023.
- Marth C, Landoni F, Mahner S, McCormack M, Gonzalez-Martin A, Colombo N; ESMO Guidelines Committee. Cervical cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2018 Oct 1;29(Suppl 4):iv262. doi: 10.1093/annonc/mdy160. Erratum for: Ann Oncol. 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv72-iv83. PMID: 29741577.
- Neoadjuvant Chemotherapy for Cervical Cancer Meta-Analysis Collaboration (NACCCMA) Collaboration. Cochrane Database Syst Rev. 2004
- 2. Gupta S, et al. Ann Oncol. 2017;28(Suppl 5): Abstract 9280_PR
- Gupta et al. J Clin Oncol 2018 Jun 1;36(16):1548-1555. 3.
- LBA8 A randomised phase III trial of induction chemotherapy followed by chemoradiation compared with chemoradiation alone in locally advanced cervical cancer: The GCIG INTERLACE trial McCormack, M. et al. Annals of Oncology, Volume 34, S1276.
- LBA38 Pembrolizumab plus chemoradiotherapy for high-risk locally advanced cervical cancer: A randomized, double-blind, phase III ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18 study Lorusso, D. et al. Annals of Oncology, Volume 34, S1279 – S1280
