26 octubre, 2023

Dr. Joan Moreno, Médico Oncólogo, IREN Norte

Según los datos del Breast Cancer Statistics, el subtipo de cáncer de mama (CM) más frecuente sigue siendo el que expresa receptores hormonales y HER2 negativo (RH+/HER2-) (1), siendo la terapia endocrina (TE) con inhibidores de ciclina dependiente de kinasa 4/6 (CDKi-4/6) el estándar de tratamiento (2–4). Sin embargo, el manejo de los pacientes que progresan a esta terapia sigue siendo un reto para los oncólogos, por lo que en el presente artículo describiremos las estrategias que se vienen desarrollando actualmente para su manejo.

La biología de los tumores que progresan al tratamiento con CDKi-4/6 es poco conocida, por lo que actualmente se vienen empleando biopsias líquidas para determinar el perfil genómico que explique los mecanismos de resistencia subyacentes (5). De manera genérica, los mecanismos de resistencia pueden ser agrupados en: alteraciones del ciclo celular (pérdida de función RB1 y sobreregulación CDK6, Aurora kinasa A, activación de la vía PI3K/AKT/mTOR) y activación de otras vías de señalización celular (mutaciones activadoras de la via FGFR y HER2) (6).

Abordaje de la vía del receptor de estrógeno (RE):

La mutación activadora del receptor de estrógeno 1 (ESR1) favorece la activación independiente de estrógenos y la transcripción de genes controlados por el RE. El tamoxifeno, es eficaz para inhibir parcialmente la actividad de ESR1 mutante. Sin embargo, se han investigado agentes más potentes como el lasofoxifeno. El ensayo ELAINE 1 no mostró una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP) con lasofoxifeno en comparación con fulvestrant en pacientes con progresión después de al menos 12 meses de IA y CDK4/6(7). Sin embargo, el ensayo ELAINE 2, que incluyó a mujeres con CM metastásico con mutaciones ESR1 cuya enfermedad había progresado después de tratamientos previos, mostró que lasofoxifeno junto con abemaciclib era bien tolerado y demostraba actividad con una SLP media de 13.9 meses y una tasa de respuesta objetiva del 33.3% (8). Por otro lado, Fulvestrant, degrada el RE a través de un mecanismo dependiente de la proteasoma. Es más efectivo que los IA en presencia de mutaciones de ESR1, pero tiene limitaciones debido a su baja solubilidad y a la administración a través de inyecciones intramusculares. Actualmente se están explorando nuevos SERD orales, antagonistas completos del RE (CERAN), antagonistas covalentes selectivos del RE (SERCAs) y quimeras dirigidas a la proteólisis (PROTACs), incluyendo combinaciones con la inhibición de CDK4/6 o PI3K/AKT/mTOR (9). Elacestrant, demostró un beneficio significativo en la SLP en comparación con la TE estándar en estudio EMERALD de fase III para pacientes con CMA HR+/HER2- que habían progresado después de 1-2 líneas de TE, incluyendo inhibidores de CDK4/6. Elacestrant tuvo un perfil de seguridad tolerable y mostró una mejora en la SLP más pronunciada en pacientes con mutaciones detectables en ESR1 (9). Camizestrant es un SERD oral de última generación y un antagonista puro del RE. El ensayo de fase II SERENA-2 informó la superioridad de camizestrant sobre fulvestrant en pacientes con recurrencia o progresión después de 1 línea de TE y no más de 1 línea de quimioterapia. La SLP evaluada por los investigadores fue de 7.2 meses con 75 mg de camizestrant y 7.7 meses con una dosis de 150 mg, en comparación con 3.7 meses con fulvestrant (HR 0.58, P = 0.0124 y 0.67, P = 0.0161, respectivamente). Sin embargo, otros SERDs orales, como amcenestrant y giredestrant, no han tenido resultados tan positivos en estudios recientes. Los SERDs parecen ser más efectivos en pacientes con tumores sensibles a la TE que tienen mutaciones en ESR1 y no tienen activación significativa de otras vías de señalización (10). La FDA ha aprobado elacestrant para pacientes con CMA RE+/Her2- ESR1 que han progresado a una primera línea de TE. Asimismo, para mejorar la selección de pacientes, ASCO recomienda la realización de biopsia tumoral o biopsia líquida para determinar la presencia de la mutación ESR1 (11).

Continuar la inhibición con CDKi4/6 más allá de la progresión cambiando la TE:

El ensayo de fase III PADA-1, evaluó la continuidad de CDKi4/6 en pacientes con CMA HR+/HER2- luego de la progresión, con un cambio en la TE. Los resultados mostraron una mejora significativa en la SLP al cambiar tempranamente a fulvestrant, con una diferencia de 11.9 meses frente a 5.7 meses en comparación con la continuación del tratamiento inicial (12). En el ensayo BioPER, una fase II sin grupo de control, se exploró la continuación de palbociclib con un cambio a la TE elegida por el médico a la progresión con palbociclib y TE. Los resultados mostraron un beneficio clínico del 34.4%, con una mediana de SLP de 2.6 meses. Se observó que la pérdida de Rb en el 13% de los tumores no se beneficiaba de la continuación de palbociclib. En el ensayo de fase II MAINTAIN, se aleatorizaron a 119 pacientes con CM HR+/HER2- que habían progresado en la TE más un CDK4/6i, a recibir ribociclib o placebo con fulvestrant o exemestano (el 87% de la población había recibido previamente palbociclib). La SLP media fue de 5.29 meses en el brazo de ribociclib en comparación con 2.76 meses en el brazo de placebo. En resumen, estos datos sugieren un posible beneficio en cambiar de un inhibidor de CDK4/6 a otro al progresar en el tratamiento. Sin embargo, se necesitan ensayos adicionales, especialmente alguno de fase III, para confirmar esta estrategia como práctica clínica estándar. Además, esta estrategia podría no ser efectiva si los tumores han perdido la expresión del RE, desarrollado una mutación o pérdida de RB1 o están impulsados por la activación de otras vías (9).

Abordaje de la vía PI3K/AKT/mTOR:

La activación de esta vía promueve la proliferación celular y la resistencia a la apoptosis, lo que puede conducir a la resistencia a TE. El ensayo SOLAR-1 demostró que la adición de alpelisib (inhibidor específico de PI3K-alfa), a fulvestrant mejoró significativamente la SLP en pacientes con CMA HR+/HER2- con mutaciones de PIK3CA, de 5.7 a 11 meses (HR 0.65, P < 0.001). Sin embargo, no se observó beneficio en pacientes con tumores wild type. Esto llevó a la aprobación de alpelisib y fulvestrant por parte de la FDA como tratamiento para pacientes con mutaciones de PIK3CA (13). El ensayo BYLieve evaluó alpelisib en combinación con fulvestrant o letrozol en pacientes con mutación de PIK3CA que habían progresado en tratamientos previos, incluyendo CDK4/6i. Los resultados mostraron tasas de SLP ligeramente menores que las del ensayo SOLAR-1 (14). El ensayo CAPItello-291 investigó la adición de capivasertib, (inhibidor de AKT), a fulvestrant y mostró una duplicación en la SLP en la población en general, con un aumento de 3.6 meses a 7.2 meses (HR: 0.6; p<0.001), con beneficios incluso en pacientes sin alteraciones en la vía PIK3CA/AKT/PTEN. Sin embargo, la diarrea fue un efecto adverso común (15).La inhibición de mTOR sigue siendo una opción de tratamiento válida en pacientes con CMA HR+/HER2-, independientemente del estado de mutación de PIK3CA. Se han explorado combinaciones de TE con inhibidores de CDK4/6 y de PI3K/AKT/mTOR en ensayos tempranos, sugiriendo un posible beneficio al cambiar de un inhibidor de CDK4/6 a otro, pero se requieren más investigaciones. (10).

Abordaje de antígenos epiteliales cancerígenos a través de conjugados droga-anticuerpo (CAD):

La aplicación de conjugados droga-anticuerpo (CAD) es una estrategia terapéutica innovadora en el tratamiento del cáncer, la cual permite dirigir fármacos citotóxicos específicamente a las células cancerosas mediante la identificación de antígenos en su superficie. Entre sus ventajas se señala la alta relación entre el fármaco y el anticuerpo, enlaces selectivos al tumor, fármacos que penetran eficazmente las membranas celulares y tienen una vida media corta, y efectos letales en células cercanas (16). El estudio DESTINY-Breast04, condujo a la aprobación de trastuzumab deruxtecan (T-DXd) para el tratamiento del CMA HER2-low en pacientes pre-tratadas. El ensayo DESTINY-Breast04 comparó el uso de T-DXd con opciones de quimioterapia en pacientes con cáncer de mama HER2 low y mostró una mejoría significativa en la SLP y la SG en el grupo de T-DXd. Sin embargo, es necesario realizar una vigilancia cercana debido a efectos adversos relacionados como la neumonitis intersticial pulmonar (17).

Otros enfoques novedosos para el tratamiento del cáncer de mama resistente a la TE, son los CAD llamados Patritumab deruxtecan (Her3-DXd) y Sacituzumab Govitecan, dirigidos a receptores HER3 y TROP2, respectivamente. HER3, un receptor tirosina quinasa, puede contribuir a la progresión del cáncer de mama al activarse a través de la formación de heterodímeros con otros receptores. HER3-DXd mostró actividad citotóxica en células cancerosas que expresan HER3 y tuvo resultados prometedores en un ensayo fase I/II U31402-A-J101 de pacientes con CMA que expresaban HER3, la tasa de respuesta global fue 30.1%, con SLP de 7.4 meses en la cohorte HR+/HER2− a pesar de haber sido severamente pretratados (18). Sacituzumab govitecan (SG), demostró mejoras significativas en la supervivencia y la tasa de respuesta en un ensayo clínico de fase III llamado TROPiCS-02, que incluyó pacientes con CMA HR+/HER2- (SLP 5.5 vs 4.0 meses; HR 0.66, P = 0.0003; SG 14.4 vs 11.2 meses; HR 0.79, P=0.02) (7). Otro CAD llamado Datopotamab–deruxtecan (Dato-DXd), que también se dirige a TROP2 mostró resultados alentadores en un ensayo de fase I con pacientes de CM HR+/HER2-. A pesar de los resultados prometedores con los CAD, aún existen muchas preguntas sin respuesta, como la identificación del biomarcador predictivo óptimo, la secuencia de administración de múltiples CAD, los mecanismos de resistencia y la posibilidad de resistencia cruzada entre CAD con antígenos o cargas similares (10).

Inmunoterapia:

Los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICIs) han demostrado eficacia en el cáncer de mama triple negativo (TNBC), pero su eficacia en el CM HR+/HER2- ha sido limitada. Esto se atribuye a factores como la menor presencia de linfocitos infiltrantes de tumores (TILs), una menor carga mutacional tumoral (TMB) y una menor frecuencia de expresión de PD-L1. Entre los biomarcadores predictivos de respuesta a la inmunoterapia, se incluyen un estado positivo de PD-L1, un alto TMB y firmas mutacionales APOBEC (19). La combinación de la inmunoterapia con otros agentes como TE, inhibidores de moléculas pequeñas, quimioterapia o CAD, se viene empleando como estrategia para potenciar la respuesta del tumor a la inmunoterapia. Algunos estudios preclínicos investigan combinaciones de agentes para mejorar la respuesta inmunológica, como el uso de abemaciclib y inhibidores de histona deacetilasa (HDAC), pero estos no han demostrado una eficacia clínica significativa debido a problemas de toxicidad (20). En el ensayo clínico NCT04895358 se investiga la adición de pembrolizumab a la quimioterapia de elección del investigador en pacientes con CM HR+/HER2-, PD-L1 CPS-positivos, resistentes a los inhibidores de CDK4/6. Se especula que esta adición puede tener éxito, ya que es probable que estos pacientes tengan menos agotamiento del sistema inmunológico (21).

CONCLUSIONES:

En la actualidad, la TE junto con inhibidores de CDK4/6 es el tratamiento estándar para la mayoría de los pacientes con CM HR+/HER2- en la primera línea de tratamiento. Sin embargo, no está claro cómo abordar óptimamente a los pacientes que experimentan una recaída después de recibir CDK4/6i. Se considera que un enfoque personalizado, en lugar de una estrategia única, es la mejor opción. El perfilado molecular al momento de la progresión permite identificar las aberraciones moleculares específicas y las vías activadas, lo que facilita la elección más eficaz de la terapia sistémica. Sin duda, los esfuerzos continuos para descubrir nuevos objetivos terapéuticos con biomarcadores predictivos y desarrollar terapias innovadoras seguirán influyendo en el paradigma de tratamiento del CM HR+/HER2-.

REFERENCIAS: