Avances en Mieloma Múltiple

Dra. Veronica Y. Arnao Labajos

Médico Oncólogo

Departamento de Oncología Médica – INEN

 

En los últimos 30 años ha habido una revolución en el tratamiento del Mieloma múltiple, desde los años 90 en los que sólo contábamos con tratamientos basados en alquilantes y prednisona con tasas de respuesta de alrededor 3%, hasta la era actual en donde tenemos tratamientos basados en inmunoterapia como CAR T CELL o anticuerpos biespecífico incluso para pacientes refractarios.

 

Entre los paradigmas del mieloma múltiple tenemos el de “intervención temprana”, uno de los nuevos estándares de tratamiento, que consiste en atacar a la enfermedad antes de que se ocasione daño orgánico. En pacientes con diagnóstico de Smoldering mieloma de alto riesgo, que tienen una probabilidad a los 2 años de transformarse a mieloma múltiple (1;2); se recomienda iniciar tratamiento con lenalidomida más dexametasona disminuyendo la progresión a enfermedad sintomática con HR 0.18 y P<0.01 siendo un estándar de tratamiento (3).

 

Otro paradigma que actualmente ha cambiado en mieloma múltiple es el manejo de los pacientes TCR (Triple refractarios: a inhibidor de proteosoma, inmunomodulares y anticuerpos AntiCD38). Antiguamente no se tenía una opción de tratamiento eficaz para este grupo quedando a libre elección del médico, estos otorgaban un tiempo libre de progresión de 4 meses con una sobrevida global que no sobrepasaba el año, sin embargo, esto cambio con los nuevos tratamientos: BCMA (Antígeno de maduración de la célula B), es dentro de este grupo que se encuentran los CAR T y los anticuerpos biespecíficos, los cuales son una de las nuevas promesas en esta población con pronóstico tan sombrío.

 

Actualmente se tiene aprobación por FDA para dos CAR T: idecabtagene vicleucel (ide-cel) y ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel). Las células T CAR son células T del paciente modificadas genéticamente, por lo que las células T se recolectan y luego se redirigen para atacar el mieloma, se dirigen a BCMA y actualmente están aprobadas por la FDA para pacientes con MM R/R después de ≥4 líneas de terapia previas con buen estatus perfomance, incluido un Inhibidor de proteosoma, un IMiD y un anticuerpo anti-CD38 (4).

 

 

En ASCO 2023, se presentaron protocolos como el CARRTITUDE 4 en donde se comparó CAR T cilta-cel con el tratamiento estándar en recaídas tempranas. Este estudio fase 3, incluyó pacientes que recibieron una a tres líneas de terapia, en adecuado status performance (ECOG 0-2). Los resultados fueron impresionantes, logrando una reducción del 74 % en el riesgo de progresión en comparación con pomalidomida, bortezomib, dexametasona o daratumumab, pomalidomida y dexametasona. La mediana de SLP no fue alcanzada con cilta-cel, mientras que para los pacientes que recibieron con DVd o DPd fue de 11,8 meses, concluyendo que las células T con CAR se obtienen resultados claramente excelentes en este entorno de enfermedad temprana (5).

 

Por otro lado, el anticuerpo monoclonal biespecífico es un tipo de anticuerpo que se une tanto a la célula de mieloma como a la célula T inmune en el microambiente inmediato para mejorar el efecto de destrucción de las células plasmáticas aberrantes de manera similar. La FDA también aprobó los anticuerpos biespecíficos dirigidos a BCMA, teclistamab y elranatamab, para pacientes con MM R/R después de ≥4 líneas de tratamiento previas (6;7).

 

Teclistamab es un anticuerpo biespecífico anti-BCMA x CD3. Su aprobación se basó en los resultados del ensayo de fase I/II MajesTEC-1, que evaluó la seguridad y eficacia de Teclistamab en pacientes con MM R/R triple refractarios.

En ASCO 2023, Van de Donk et al. presentaron la actualización de MajesTEC-1, después de una mediana de seguimiento de 23 meses. Un grupo de pacientes de la fase I tuvo un aumento de la dosis IV y SC para encontrar la dosificación aleatoria de la fase II. Luego, en la cohorte de expansión de dosis de fase II, los pacientes recibieron teclistamab a 1,5 mg/kg SC semanalmente, que es la dosis aprobada para uso clínico. Los pacientes que respondieron podrían cambiar a una dosis cada 2 semanas o cada 4 semanas después de 6 meses de tratamiento. El criterio de valoración principal de MajesTEC 1 fue la ORR, después de una mediana de seguimiento de 14,1 meses, se informó una TRO del 63 % con teclistamab (8).

 

La inmunoterapia en mieloma surge como una opción de tratamiento de rescate en pacientes poli tratados, convirtiéndose en una nueva opción terapéutica que tenemos para este grupo de pacientes, donde no se tenía un estándar y los tratamientos actuales tenían una pobre respuesta.

 

Bibliografía:

  1. Rajkumar SV, Kumar S. Multiple myeloma current treatment algorithms. Blood Cancer J 2020;10:94.
  2. Neben K, Jauch A, Hielscher T, et al. Progression in smoldering myeloma is independently determined by the chromosomal abnormalities del(17p), t(4;14), gain 1q, hyperdiploidy, and tumor load. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2013;31:4325–32.
  3. Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2022 update on diagnosis, risk stratification, and management. Am J Hematol. 2022 Aug;97(8):1086-1107. doi: 10.1002/ajh.26590. Epub 2022 May 23. PMID: 35560063; PMCID: PMC9387011.
  4. Cho SF, Anderson KC, Tai YT. Targeting B Cell Maturation Antigen (BCMA) in Multiple Myeloma: Potential Uses of BCMA-Based Immunotherapy. Front Immunol. 2018 Aug 10;9:1821. doi: 10.3389/fimmu.2018.01821. PMID: 30147690; PMCID: PMC6095983.
  5. Dhakal B, Yong K, Harrison SJ, et al: First phase 3 results from CARTITUDE-4: Cilta-cel versus standard of care (PVd or DPd) in lenalidomide-refractory multiple myeloma. 2023 ASCO Annual Meeting. Abstract LBA106. Presented June 5, 2023.
  6. Martin T, Usmani SZ, Berdeja JG, et al. Ciltacabtagene autoleucel, an anti-B-cell maturation antigen chimeric antigen receptor T-cell therapy, for relapsed/refractory multiple myeloma: CARTITUDE-1 2-year follow-up. J Clin Oncol. 2023;41:1265-1274.
  7. Rodriguez-Otero P, Ailawadhi S, Arnulf B, et al. Ide-cel or standard regimens in relapsed and refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2023;388:1002-1014.
  8. Van de Donk NWCJ, Moreau P, Garfall AL, et al. Long-term follow-up from MajesTEC-1 of teclistamab, a B-cell maturation antigen (BCMA) x CD3 bispecific antibody, in patients with relapsed/refractory multiple myeloma (RRMM). Presented at: 2023 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 2-6, 2023. Abstract 8011.

 

Avances en el Tratamiento del Cáncer de Ovario

Dra. Sophia Lozano, Md

Médico Oncólogo – Hospital Regional Docente (Cajamarca)

 

El cáncer de ovario es a nivel mundial la principal causa de muerte entre todos los cánceres ginecológicos, y la quinta causa de muerte en mujeres. La mayoría de las pacientes son diagnosticadas en etapas avanzadas de la enfermedad (estadios III y IV) (1,2). Europa registra más de 65 mil casos diagnosticados y más de 42 mil fallecimientos debido a esta enfermedad. Más del 90% de los tumores malignos de ovario se originan en el epitelio, lo que se conoce como cáncer epitelial de ovario (COE) el subtipo más frecuente dentro de este grupo es el carcinoma seroso de alto grado (HGSC) (1).  El tratamiento estándar para este tipo de cáncer incluye cirugía y quimioterapia basada en platino, sin embargo, en la última década, tanto el Bevacizumab (un agente antiangiogénico) como los inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP) han ganado relevancia en el tratamiento de esta neoplasia. A pesar de estos avances, se ha observado que existe una alta tasa de recurrencia después del tratamiento inicial, disminuyendo las posibilidades de curación. Por lo tanto, en este momento, adquiere una importancia crítica, las nuevas modalidades de tratamiento basadas en una mejor comprensión de la biología molecular de la enfermedad (2).

 

En el presente año, se han dado a conocer avances significativos en el tratamiento del cáncer de ovario durante el ASCO Annual Meeting 2023.

 

En primer lugar, se presenta el análisis interino del estudio de fase 3 DUO-O, un ensayo aleatorizado, doble ciego y multicéntrico, dirigido por el Dr. Philipp Harter y su equipo, dicho estudio evalúa la eficacia de Durvalumab en combinación con quimioterapia estándar basada en platino (Carboplatino/Paclitaxel) y Bevacizumab, seguido por mantenimiento con Durvalumab, Bevacizumab y Olaparib. Este estudio se llevó a cabo en pacientes con cáncer de ovario avanzado recién diagnosticado y que no presentaban mutaciones en los genes BRCA 1/2 (non-tBRCAm).

 

Los resultados revelaron que los pacientes que recibieron el tratamiento del brazo 3 (quimioterapia + Bevacizumab + Durvalumab, seguido de mantenimiento con Bevacizumab + Durvalumab + Olaparib) experimentaron una mayor sobrevida libre de progresión (PFS), con una mediana de 37,3 meses, en comparación con los 23 meses del brazo 1 (quimioterapia + Bevacizumab, seguido de mantenimiento con Bevacizumab) en pacientes con deficiencia de la recombinación homóloga (HRD (+)). En la población de intención de tratar (ITT), la PFS fue de 24,2 meses en el brazo 3, en contraste con los 19,3 meses en el brazo 1. A los 18 meses, el 84% de los participantes con HRD (+) en el brazo 3 no había experimentado progresión, en comparación con el 69% en el brazo 1. En la población ITT a los 18 meses, el 71% en el brazo 3 no había experimentado progresión, frente al 55% en el brazo 1. Los investigadores continúan observando a estos participantes para determinar si el tratamiento del brazo 2 (quimioterapia + Bevacizumab + Durvalumab, seguido de mantenimiento con Bevacizumab + Durvalumab) resulta más beneficioso que el tratamiento estándar actual.  En términos de efectos secundarios, los porcentajes de eventos graves fueron comparables entre los tres brazos del estudio, con un 34% en el brazo 1, 43% en el brazo 2 y 39% en el brazo 3 (3,4).

 

Fuente: American Society of Clinical Oncology

 

Además, tenemos el estudio de fase 3 MIRASOL (GOG 3045/ENGOT-ov55), presentado por la Dra. Kathleen Moore y su equipo, en el que se evaluó el efecto de Mirvetuximab Soravtansine (MIRV) en comparación con la quimioterapia elegida por el investigador, en cánceres epiteliales de ovario, primarios peritoneales o de trompa de Falopio, en estadios avanzados, de alto grado y resistentes al platino, pero con una alta expresión del receptor de folato alfa. Los resultados indicaron que Mivertuximab soravtansine, un anticuerpo conjugado con un inhibidor de microtúbulos, mejoró de manera significativa la sobrevida libre de progresión y la sobrevida global en pacientes con neoplasias resistentes al platino y con una alta expresión del receptor folato alfa (FRa) (5).

Con una mediana de seguimiento de 13,1 meses, se observó que el 14% de los participantes recibieron una línea de tratamiento previa, el 39% recibió dos líneas y el 47% había recibido tres líneas previas de tratamiento. De los participantes, el 62% recibió Bevacizumab y el 55% recibió terapia con inhibidores de PARP (6). En aquellos que previamente habían sido tratados con Bevacizumab, la sobrevida libre de progresión mejoró en un 36%, y la sobrevida global fue un 26% mayor para aquellos que recibieron MIRV en comparación con el tratamiento estándar seleccionado por el médico (5).

En cuanto al perfil de eventos adversos relacionados con MIRV, se observaron predominantemente eventos oculares de bajo grado (todos los grados 56% vs. 9%, grado 3+ 14% vs. 0%) y eventos gastrointestinales (todos los grados 70% vs. 66%, grado 3+ 13% vs. 15%). Las tasas de interrupciones debido a eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) fueron del 9% en comparación con el 16% (6). Además, un 14% de los participantes continuaron con el fármaco de estudio, en contraste con el 3% que recibieron quimioterapia estándar (5).

 

Fuente: American Society of Clinical Oncology

 

Por último, en cuanto al estudio fase 2 ENGOT-ov60/GOG-3052/RAMP 201, se presentó por la Dra. Susana Banerjee y su equipo, y abordó el uso de Avutometinib (VS-6766) ± Defactinib en el tratamiento del cáncer de ovario seroso de bajo grado recurrente (COSBG). Este estudio se centra en la vía RAS/MAPK, la cual impulsa el crecimiento de esta neoplasia.  Avutometinib es una molécula pequeña que inhibe la vía RAF/MEK, la activación de la cinasa de adhesión focal (FAK) es un mecanismo de resistencia a la inhibición de RAF/MEK, y Dafactinib ejerce un efecto inhibitorio sobre FAK, lo que muestra actividad antitumoral sinérgica con Avutometinib, como se observó en modelos preclínicos (7).

En relación con los resultados, los pacientes alcanzaron tasas de respuesta objetiva (ORR) del 10% con la monoterapia de Avutometinib y del 45% con la combinación, dentro de los grupos con mutación KRAS y sin mutación KRAS que recibieron monoterapia, se observaron ORR del 13% y 6%, respectivamente. Las tasas de control de la enfermedad (DCR) fueron del 93% y 88%. En aquellos que recibieron la combinación, las ORR fueron del 60% y 29%, respectivamente. Las DCR fueron del 100% y 79%, respectivamente (8). Se observó enfermedad estable (SD) en el 80% de los pacientes en el grupo de Avutometinib con mutaciones KRAS y en el 81% de los pacientes con mutaciones KRAS ausentes. En el caso de la combinación, se informó SD en el 40% y 50% de los pacientes con mutaciones KRAS y KRAS ausentes.

En cuanto a la seguridad, en el grupo de la combinación, el 12,3% de los pacientes interrumpieron Avutometinib o Defactinib debido a eventos adversos de grado 1 o superior, y el 4,9% debido a niveles elevados de creatina fosfoquinasa (CPK) en sangre. Los eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAE) más comunes en todos los pacientes, tanto en el grupo de monoterapia como en el de combinación, fueron de cualquier grado: náuseas (55,7% frente a 61,7%), diarrea (71,4% frente a 49,4%), elevación de CPK en sangre (50,0% frente a 48,1%), edema periférico (48,6% frente a 42,0%), vómitos (40,0% frente a 37,0%) y visión borrosa (41,4% frente a 35,8%), respectivamente. La mayoría de estos eventos fueron de grado 1/2 en términos de gravedad (8). Los TRAE de grado 3 o superior incluyeron elevación de CPK en sangre (22,9% frente a 18,5%), anemia (11,4% frente a 3,7%), dermatitis acneiforme (8,6% frente a 2,5%), vómitos (5,7% frente a 0%), náuseas (4,3% frente a 0%) y diarrea (4,3% frente a 3,7%), entre otros, en los brazos de monoterapia y combinación, respectivamente (8).

Bibliografía

  1. Colombo N, Sessa C, Du Bois A, Ledermann J, McCluggage WG, McNeish I, et al. ESMO– ESGO consensus conference recommendations on ovarian cancer: pathology and molecular biology, early and advanced stages, borderline tumours and recurrent disease. Ann Oncol. mayo de 2019;30(5):672-705.

 

  1. Arora T, Mullangi S, Lekkala Ovarian Cancer. En: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 [citado 13 de agosto de 2023]. Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK567760/

 

  1. Harter P, Trillsch F, Okamoto A, Reuss A, Kim JW, Rubio-Pérez MJ, et al. Durvalumab with paclitaxel/carboplatin (PC) and bevacizumab (bev), followed by maintenance durvalumab, bev, and olaparib in patients (pts) with newly diagnosed advanced ovarian cancer (AOC) without a tumor BRCA1/2 mutation (non-tBRCAm): Results from the randomized, placebo (pbo)-controlled phase III DUO-O trial. J Clin Oncol. 10 de junio de 2023;41(17_suppl):LBA5506-LBA5506.

 

  1. Net [Internet]. 2023 [citado 13 de agosto de 2023]. ASCO Annual Meeting 2023: Adding Durvalumab and Olaparib to Treatment Delays Growth of Ovarian Cancer..Disponible en: https://www.cancer.net/blog/2023-06/asco-annual-meeting-2023-adding- durvalumab-and-olaparib-treatment-delays-growth-ovarian-cancer

 

  1. Staff TAP. Mirvetuximab Soravtansine Improves Survival in Patients With Recurrent Ovarian Cancer – The ASCO Post [Internet]. [citado 13 de agosto de 2023]. Disponible en: https://ascopost.com/news/june-2023/mirvetuximab-soravtansine-improves-survival-in- patients-with-recurrent-ovarian-cancer/

 

  1. Moore KN, Angelergues A, Konecny GE, Banerjee SN, Pignata S, Colombo N, et al. Phase III MIRASOL (GOG 3045/ENGOT-ov55) study: Initial report of mirvetuximab soravtansine investigator’s choice of chemotherapy in platinum-resistant, advanced high-grade epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancers with high folate receptor-alpha expression. J Clin Oncol. 10 de junio de 2023;41(17_suppl):LBA5507-LBA5507.

 

  1. Banerjee SN, Ring KL, Van Nieuwenhuysen E, Fabbro M, Aghajanian C, Oaknin A, et al. Initial efficacy and safety results from ENGOT-ov60/GOG-3052/RAMP 201: A phase 2 study of avutometinib (VS-6766) ± defactinib in recurrent low-grade serous ovarian cancer (LGSOC). J Clin junio de 2023;41(16_suppl):5515-5515.

 

  1. Targeted Oncology [Internet]. 2023 [citado 13 de agosto de 2023]. RAMP 201 Findings Support Use of Avutometinib Plus Defactinib in Recurrent LGSOC. Disponible en: https://www.targetedonc.com/view/ramp-201-findings-support-use-of-avutometinib-plus- defactinib-in-recurrent-lgsoc