Dr. Víctor Paitán – Medicina Oncología

La familia de proteínas receptoras transmembrana (TRKA, TRKB y TRKC) de la tropomiosina receptora quinasa (TRK) está codificada por los genes del receptor neurotrófico de tirosina quinasa (NTRK) (NTRK1, NTRK2 y NTRK3, respectivamente). Las tres proteínas TRK pueden convertirse en objetivos del reordenamiento estructural causado por una fusión del gen NTRK que da como resultado una proteína de fusión TRK quimérica que impulsa la señalización descendente ininterrumpida y, como resultado, estas fusiones se han convertido en objetivos importantes para la terapia del cáncer (1).

Estos receptores se expresan en el tejido neuronal y juegan un papel central en el desarrollo del sistema nervioso durante la embriogénesis (2). Después del nacimiento, las TRK se expresan principalmente en el tejido neuronal y participan en la detección del dolor, la memoria, la homeostasis del peso y la propiocepción. (3)

Pueden estar presentes en tumores raros enriquecidos por fusiones de TRK (que ocurren con frecuencias estimadas de hasta >90 por ciento en series) como el Fibrosarcoma infantil congénito (4). También pueden presentarse en muchos cánceres comunes aunque con una frecuencia mucho menor (a menudo <1 por ciento) como en el Cáncer de pulmón de células no pequeñas, Cáncer de mama,  incluidos el Glioblastoma multiforme.(5)

Algunos cánceres pueden albergar fusiones de TRK en frecuencias intermedias (1 por ciento o más, pero menos del 25 al 35 por ciento de los casos) como Gliomas de alto grado.(6)

El glioblastoma multiforme (GBM, por sus siglas en inglés) es la forma más agresiva de tumor cerebral, pero sin una terapia dirigida con efectos sustanciales ni beneficio de supervivencia. Kim y colaboradores analizaron datos de RNA-Seq de 162 GBM pacientes disponibles a través de The Cancer Genome Atlas (TCGA), y encontró que 39 exones del receptor de tirosina quinasa neurotrófica tipo 1 (NTRK1) se fusionan con 59 exones de los genes que se expresan en gran medida en los tejidos neuronales, neurofascina (NFASC) y brevican (BCAN). Descubriendo que la fusión NTRK1 alcanzó el 1% de los GBM (2 de 162 pacientes) sugiriendo la posibilidad de que la fusión haya contribuido al inicio o mantenimiento de los glioblastomas con fusión positiva, y por lo tanto puede ser un objetivo farmacológico racional. (7)

La identificación precisa y oportuna de las fusiones de TRK es de importancia terapéutica inmediata dado que se ha demostrado que los inhibidores de TRK tienen una actividad robusta y duradera en los tumores sólidos positivos para la fusión de TRK. En concreto, se han aprobado dos agentes para el tratamiento de la TRK. 

Los crecientes estudios de «canasta» que evalúan la eficacia de las opciones de terapia dirigida para una mutación o biomarcador específico, independientemente del tipo de tumor han permitido aprobar el uso de los inhibidores de TRK larotrectinib y entrectinib.

En un análisis combinado inicial de tres estudios de fase I a II, 55 pacientes con diversas neoplasias malignas tratados previamente con quimioterapia recibieron larotrectinib. La tasa de respuesta objetiva general en todos los tipos de tumores fue del 76 % (IC del 95 %: 61-85), incluida una tasa de respuesta completa del 22 %. Se observaron respuestas independientemente de la edad, el tipo de tumor o el tipo de fusión. El tratamiento fue bien tolerado, sin interrupción de la terapia debido a eventos adversos. Los eventos adversos de grado ≥3 más comunes incluyeron aumento de alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST), fatiga, vómitos, mareos, náuseas, diarrea, estreñimiento y tos.(8)

En un análisis combinado de 54 pacientes adultos con tumores sólidos positivos para la fusión de TRK avanzados/metastásicos (10 tipos de tumores, >19 histopatologías) que fueron tratados con entrectinib en STARTRK-2, STARTRK-1 y ALKA-372-001 ensayos, la tasa de respuesta objetiva general fue del 57 % en todos los tipos de tumores (IC del 95 %: 43-71), incluida una tasa de respuesta completa del 7 % [45]. Se observaron respuestas en todos los tipos de tumores y tipos de fusión. La mediana de duración de la respuesta fue de 10,4 meses y la mediana de supervivencia libre de progresión fue de 11 meses.(9)

En Estados Unidos a través de la Agencia de alimentos y medicamentos tanto larotrectinib como entrectinib están aprobados para su uso en adolescentes (≥12 a 18 años de edad) y adultos. Además, larotrectinib está aprobado para pacientes pediátricos más jóvenes (menores de 12 años). 

La Agencia Europea de Medicamentos ha aprobado larotrectinib para el tratamiento de tumores sólidos positivos para la fusión de TRK avanzados. 

Doz y colaboradores evaluaron la eficacia y la seguridad de larotrectinib en pacientes con tumores primarios del sistema nervioso central (SNC) positivos para la fusión TRK. Se identificaron 3 pacientes con tumores del SNC positivos para la fusión TRK (mediana de edad: 8,9 años; rango: 1,3-79,0). Las histologías más frecuentes fueron el glioma de alto grado (HGG; n = 19) y el glioma de bajo grado (LGG; n = 8). La ORR fue del 30 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 16-49) para todos los pacientes. En todos los pacientes, la tasa de control de la enfermedad a las 24 semanas fue del 73 % (IC del 95 %: 54-87). Veintitrés de 28 pacientes (82 %) con enfermedad medible tuvieron reducción del tumor. Las tasas de 12 meses para la duración de la respuesta, la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general fueron del 75 % (IC del 95 %: 45-100), 56 % (IC del 95 %: 38-74) y 85 % (IC del 95 %: 71-99), respectivamente. El tiempo medio de respuesta fue de 1,9 meses (rango 1,0-3,8 meses). La duración del tratamiento osciló entre 1,2 y 31,3+ meses. Se informaron eventos adversos relacionados con el tratamiento en 20 pacientes, con Grado 3-4 en 3 pacientes. En pacientes con tumores del SNC positivos para la fusión TRK, larotrectinib demostró respuestas rápidas y duraderas, una alta tasa de control de la enfermedad y un perfil de seguridad favorable.(10)

Las guías NCCN ya incluyen su uso en su algoritmo de manejo, pudiendo ser considerados como una alternativa de terapia en gliomas y glioblastomas recurrentes (11).

REFERENCIA BIBLIOGRÁFICAS

1. Amatu A, Sartore-Bianchi A, Siena S. NTRK gene fusions as novel targets of cancer therapy across multiple tumour types. ESMO Open 2016; 1:e000023.
2. Huang EJ, Reichardt LF. Neurotrophins: roles in neuronal development and function. Annu Rev Neurosci 2001; 24:677.
3. Skaper SD. The neurotrophin family of neurotrophic factors: an overview. Methods Mol Biol 2012; 846:1.
4. Bourgeois JM, Knezevich SR, Mathers JA, Sorensen PH. Molecular detection of the ETV6-NTRK3 gene fusion differentiates congenital fibrosarcoma from other childhood spindle cell tumors. Am J Surg Pathol 2000; 24:937.
5. Penault-Llorca F, Rudzinski ER, Sepulveda AR. Testing algorithm for identification of patients with TRK fusion cancer. J Clin Pathol 2019; 72:460.
6. Wu G, Diaz AK, Paugh BS, et al. The genomic landscape of diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric non-brainstem high-grade glioma. Nat Genet 2014; 46:444.
7. Kim J, Lee Y, Cho HJ, Lee YE, An J, Cho GH, Ko YH, Joo KM, Nam DH. NTRK1 fusion in glioblastoma multiforme. PLoS One. 2014 Mar 19;9(3):e91940. doi: 10.1371/journal.pone.0091940. Erratum in: PLoS One. 2014;9(6):e101140. Cho, Hee-Jin [corrected to Cho, Hee Jin]. PMID: 24647444; PMCID: PMC3960150.
8. Hong DS, DuBois SG, Kummar S, et al. Larotrectinib in patients with TRK fusion-positive solid tumours: a pooled analysis of three phase 1/2 clinical trials. Lancet Oncol 2020; 21:531.
9. Doebele RC, Drilon A, Paz-Ares L, et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol 2020; 21:271.
10. Doz F, van Tilburg CM, Geoerger B, Højgaard M, Øra I, Boni V, Capra M, Chisholm J, Chung HC, DuBois SG, Gallego-Melcon S, Gerber NU, Goto H, Grilley-Olson JE, Hansford JR, Hong DS, Italiano A, Kang HJ, Nysom K, Thorwarth A, Stefanowicz J, Tahara M, Ziegler DS, Gavrilovic IT, Norenberg R, Dima L, De La Cuesta E, Laetsch TW, Drilon A, Perreault S. Efficacy and safety of larotrectinib in TRK fusion-positive primary central nervous system tumors. Neuro Oncol. 2021 Nov 27:noab274. doi: 10.1093/neuonc/noab274. Epub ahead of print. PMID: 34850167.
11. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Central Nervous System Cancers, Version 2.2021 – May 25, 2022.