Por: Dr. Eduardo Paz – Médico Oncólogo   ¿Cómo definimos el cáncer de próstata resistente a la castración M0? El CPCR M0 es definido según los criterios del Prostate Cancer Working Group 31:

• Un incremento del 25% del nadir de PSA (considerando un valor inicial ≥ de 1 ng/ml) con una elevación mínima de 2 ng/ml
• Testosterona en niveles de castración (< 50 ng/ml).
•  No evidencia imagenológica de metástasis.

¿Qué imágenes son suficientes para el diagnóstico de CPCR M0? Según las guías de práctica clínica, son suficientes la tomografía contrastada y la gammagrafía ósea para establecer el diagnóstico2 sin embargo, las nuevas técnicas de imagen están cambiando el enfoque de este tipo de pacientes; un estudio realizado por Fendler et. al, encontró que de los 200 pacientes que con estudios de imagen convencional cumplían el criterio de CPCR M0 de alto riesgo, el 98% tenía hallazgos positivos al PET-PSMA, de los cuales el 44% evidenciaba enfermedad a nivel pélvico y el 55% enfermedad metastásica (M1)3. ¿Cuál debe ser el enfoque inicial del CPCR M0? La progresión de CPCR M0 a M1 se da en aproximadamente un tercio de los pacientes dentro de los dos años y en un 60% a los 5 años del diagnóstico4, generalmente con progresión ósea nivel de la pelvis, columna vertebral o costillas5; es importante en estos pacientes, definir el subgrupo de alto riesgo, sabemos que un PSA elevado al diagnóstico, Gleason alto y un intervalo de tiempo corto entre el inicio de la  terapia de deprivación androgénica (ADT) y el diagnóstico de castrado resistencia, son factores que se asocian a pobre pronóstico6, sin embargo, un tiempo de duplicación de PSA (PSADT) corto es el que más se encuentra ligado a la posibilidad de desarrollar enfermedad metastásica, actualmente tomamos como punto de corte los 10 meses7. ¿Cuál es el tratamiento del CPCR M0?

• En aquellos pacientes de bajo riesgo, definido como un PSADT mayor de 10 meses, por la poca probabilidad de desarrollar metástasis, generalmente asociado a un curso indolente de la enfermedad, se recomienda la observación8.
• En los pacientes de alto riesgo, definido como un PSADT menor de 10 meses, los antiandrógenos de segunda generación se han vuelto la piedra angular del tratamiento, al momento, tenemos tres de ellos aprobados:

• Apalutamida: 

Fue el primer medicamento aprobado por la FDA, en el año 2018, basado en los resultados del estudio SPARTAN9, un estudio fase III que incluyo 1207 pacientes con CPCR M0 de alto riesgo (PSADT menor de 10 meses), los cuales fueron randomizados para recibir ADT + apalutamida (n=806) o ADT + placebo (n=401), los estudios de imagen realizados para ser incluidos en el estudio y ser catalogados como M0, fueron la tomografía de cráneo, tórax, abdomen y pelvis además de una gammagrafía ósea con tecnecio 99m, el objetivo primario del estudio fue sobrevida libre de metástasis (MFS), con una mediana de MFS de 40.5 meses para al brazo de tratamiento y de 16.2 para el de placebo (HR 0.28, 95% CI 0.23-0.35; p<0.001), en el análisis de sobrevida global (OS) después de una mediana de seguimiento de 52 meses, se encontró también una ventaja en sobrevida global a favor del brazo de apalutamida (73.9 meses vs. 59.9 meses; HR 0.784, p=0.0161)10. Los eventos adversos (EAs) llevaron a la discontinuación del tratamiento en el 10.6% (n=85) del grupo de apalutamida y en el 7% (n=28) del grupo placebo, los EAs grado 3 y 4 fueron observados en el 45.1% de los pacientes tratados con apalutamida y en el 34.2% de los tratados con placebo, los EAs relacionados con apalutamida fueron fatiga (30.4% vs. 21.1%), rash (23.8% vs. 5.5%), caídas (15.6% vs. 9%), fracturas (11.7% vs. 6.5%), hipotiroidismo (8.1% vs. 2%) y convulsiones (0.2% vs. 0%)10. El análisis de calidad de vida fue realizado usando el Functional Assesment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) y el cuestionario EQ-5D-RL, demostrando una calidad de vida similar en el tiempo, entre los grupos que recibieron apalutamida y placebo11.  

• Enzalutamida:

La utilización de la enzalutamida en los pacientes con CPCR M0, se encuentra basada en los resultados del estudio PROSPER, un estudio fase III que incluyó 1401 pacientes con el diagnóstico de CPCR (PSADT menor de 10 meses con un PSA de base mayor de 2 ng/ml), los cuales fueron randomizados 2:1 a ADT + enzalutamida o ADT + placebo, los estudios de imagen para ser incluidos en el estudio fueron la tomografía o resonancia magnética y una gammagrafía ósea, el objetivo primario del estudio fue la sobrevida libre de metástasis (MFS), la cual fue de 36.6 meses vs. 14.7 en el grupo de enzalutamida y placebo respectivamente (HR 0.29, 95% CI 0.24–0.35; p< 0.001)12, en el análisis final después de una mediana de seguimiento de 48 meses, la mediana de sobrevida global fue de 67 meses (IC 95%, 64 – NR) en el grupo de tratamiento y de 56.3 meses en el grupo placebo13. Los eventos adversos grado 3 o mayor, ocurrieron el 77% del grupo de enzalutamida y 23% en el grupo placebo, la descontinuación del tratamiento fue más frecuente en el grupo de enzalutamida que en el de placebo (9% vs. 6%), el EA más común fue la fatiga (33% vs. 14%), bochornos (13% vs. 8%), hipertensión (12% vs. 5%) y caídas (11% vs 4%)12. En el análisis de calidad de vida usando el FACT-P score, fue similar entre los dos grupos, evidenciando una buena tolerancia al tratamiento con enzalutamida14.  

• Darolutamida:

El uso de darolutamida en paciente con CPCR M0, se encuentra sustentado en los hallazgos del estudio ARAMIS, un estudio fase III que incluyó 1509 pacientes con CPCR M0 de alto riesgo (PSADT menor de 10 meses), los cuales fueron randomizados 2:1 para recibir darolutamida (n=995) o placebo (n=554), los estudios de imagen para ser incluidos en el estudio fueron tomografía o resonancia magnética y una gammagrafía osea, el objetivo primario del estudio fue sobrevida libre de metástasis (MFS), la cual fue de 40.4 meses para el grupo de tratamiento y de 18.4 meses para el grupo placebo ((HR 0.41, 95% CI 0.34–0.50;  p< 0.001)15, en el análisis final, luego de una mediana de seguimiento de 29 meses, la mediana de sobrevida global a los 3 años, fue de 83% en el brazo de darolutamida y de 77% en el brazo de placebo (HR 0.69, 95% CI 0.53–0.88, p= 0.003)16. Los eventos adversos (EAs) relacionados al tratamiento fueron observados en el 83.2% de los pacientes tratados con darolutamida y de 76.9% en los tratados con placebo, de ellos, los eventos adversos grado 3 o mayor fueron de 24.7% y 19.5% respectivamente, la descontinuación del tratamiento fue de 8.9% en el brazo de darolutamida y de 8.7% en el placebo, la incidencia de EAs fue similiar en ambos grupo, a excepción del a fatiga, que fue más frecuente en aquellos pacientes que recibieron darolutamida (12.1% vs. 8.1%)15. La calidad de vida reportada por los pacientes fue similar en el grupo de darolutamida y el de placebo, usando BPI-SF, FACT-P, Physical Well-Being, Emotional Well-Being, PCS y EORTC-QLRPR25 urinary symptoms, evidencian que la darolutamida mantiene una adecuada calidad de vida, retrasa la progresión del dolor y los síntomas urinarios, cuando es comparado con placebo17.   ¿Cómo decidir qué medicamento utilizar? Al momento, no tenemos un estudio clínico que compare directamente los medicamentos uno con otro, es importante resaltar que los tres estudios (ARAMIS, PROSPER y SPARTAN), lograron su objetivo primario que fue sobrevida libre de metástasis (MFS), el cual es actualmente un objetivo primario clínicamente relevante y aprobado por la FDA9,12,15, cabe resaltar que la primera vez que se usó éste endpoint para la aprobación de un fármaco, fue en el escenario del CPCR M018. Los tres ensayos demostraron ventaja en sobrevida global, aun cuando muchos pacientes del grupo placebo, a la progresión metastásica, recibieron como terapia subsecuente, el medicamento utilizado en el brazo comparador (19% PROSPER13, 19% SPARTAN10 y 30% ARAMIS16), lo que sugiere el beneficio del tratamiento temprano de la enfermedad castrado-resistente. Los eventos adversos asociados a los tres medicamentes, tienen cierta similitud, sin embargo, hay algunas diferencias que pueden resaltarse, los EAs grado 3 o mayor fueron de 45.1% vs. 34.2% en el estudio con apalutamida, 24.7% vs. 19.5% en el de darolutamida y de 31% vs. 23% en el de enzalutamida, todos en comparación a placebo, el EA más común en los tres ensayos fueron fatiga, hipertensión, artralgia, náuseas y diarreas, EAs de especial interés en el ensayo con apalutamida fueron las fracturas, mareos e hipotiroidismo, reportadas en el 11.7%, 9.3% y 8.1% comparado con el 6.7%, 6.3% y 2%, del grupo placebo. El rash como evento adverso fue reportado en los estudios con apalutamida y darolutamida (23.8% y 2.9%), no así con enzalutamida9,12,15. La darolutamida tiene una pobre penetrancia sobre la barrera hematoencefálica, por lo que se asocia a menos síntomas asociados al sistema nervioso central, tales como, convulsiones, alteraciones cognitivas o mareos19. Al final, la decisión sobre qué medicamento utilizar, va a estar relacionada, principalmente por el acceso, el costo, la experiencia del médico con el fármaco y el perfil de toxicidad de cada una de las drogas, debido a que, al momento, no podemos afirmar la superioridad de una molécula sobre otra. Conclusiones:

• El diagnóstico y tratamiento del CPCR M0, ha tenido un avance importante en los últimos años.

• Los estudios de imagen convencional (tomografía, resonancia y gammagrafía ósea), son al momento, los que nos permiten definir la enfermedad, el uso de estudios de imagen más modernos (PET-PSMA), no son aún un estándar.

• Los antiandrógenos de segunda generación (enzalutamida, apalutamida y darolutamida) son actualmente el tratamiento de elección, con beneficio en sobrevida libre de metástasis y sobrevida global, con un perfil de toxicidad aceptable y con mejoría en la calidad de vida.