La inmunoterapia, es un tipo de tratamiento oncológico dirigido, ampliamente estudiado en diversos tumores sólidos como cáncer de Pulmón, melanoma, cáncer renal, cáncer de vejiga; con diferentes tasas de respuesta que han mejorado ampliamente la sobrevida de los pacientes con enfermedad metastásica.

Los pacientes con Linfoma No Hodgkin tienen una tasa de respuesta de 60% – 70% en primera línea. Los pacientes que no responden y los que presentan recaída tienen una tasa de respuesta de alrededor del 26% con una segunda línea de tratamiento basado en la quimioterapia estándar; con una mediana de sobrevida global de 6 meses después de la recaída. Por esta razón, y debido a la respuesta lograda con los tumores sólidos, desde hace una década diversos estudios han revelado el rol de la inmunoterapia en los Linfomas.

El antígeno PD1 y sus ligandos PD –L1 y PD-L2 son los puntos de control que regulan la respuesta inmune para prevenir la autoinmunidad. Los genes que codifican estos ligandos están ubicados en el cromosoma 9p24.1. Las alteraciones en este locus, conllevan a la sobreexpresión de los ligandos, este fenómeno es conocido en el Linfoma de Hodgkin clásico en donde la expresión es de alrededor del 90% y no son totalmente conocidos en el Linfoma No Hodgkin. La sobreexpresión del ligando PD-L1 en las células tumorales y en las células del microambiente tumoral permite la interacción de los linfocitos T y linfocitos B que da como resultado la inhibición de la respuesta inmune antitumoral. Ciertos tipos de Linfoma de células B grandes como el linfoma mediastinal y el linfoma asociado al virus de Epstein Barr tienen incremento de la expresión del PDL1 y menor sobrevida. Es por ello que el bloqueo del ligando PDL1 podría tener un efecto antitumoral en este tipo de Linfomas. A continuación detallaremos brevemente los estudios más relevantes sobre el uso de Inmunoterapia en los dos tipos de linfoma.

Pembrolizumab en Linfoma No Hodgkin

Dos estudios evalúan el rol de Pembrolizumab en pacientes con Linfoma No Hodgkin primario mediastinal refractarios. El estudio KEYNOTE- 013 (fase I) y KEYNOTE-170 (fase II), las tasas de respuesta objetiva son 45% y 48% respectivamente.  El tiempo de seguimiento fue 29 y 12 meses en cada estudio. Estos estudios no mostraron impacto en sobrevida de los pacientes, sin embargo por la tasa de respuesta y la durabilidad de la misma este tratamiento ha sido aprobado por FDA como tercera línea de tratamiento.

Pembrolizumab en Linfoma de Hodgkin

El estudio KEYNOTE -087, un estudio fase II, evaluó el uso de pembrolizumab en diferentes escenarios: a) recaida después del trasplante antólogo y después del uso de brentuximab; b) en pacientes quimioresistentes, no elegibles para trasplante de médula y c) después del trasplante de médula sin uso de brentuximab. La tasa de respuesta objetiva fue 69% y la tasa de respuesta completa fue 22%

El estudio KEYNOTE -204, un estudio fase III evalúa la sobrevida libre de progresión en pacientes con Linfoma de Hodgkin clásico refractarios o en recaída que reciben Pembrolizumab en monoterapia comparados con Brentuximab vedotin. Los resultados preliminares publicados en Abril del 2021 muestran la mediana de sobrevida libre de progresión de 13.2 meses para el grupo tratado con Pembrolizumab comparado a 8.3 meses del grupo tratado con Brentuximab. La tasa de efectos eventos adversos serios ocurrió en el 16% de los pacientes tratados con Pembrolizumab, comparado al 11% del grupo control.

Nivolumab en Linfoma de Hodgkin

Los estudio pre clínicos y de fase I han mostrado que las células Reed-Sternberg expresan el ligando PDL1. En el linfoma de Hodgkin clásico este ligando esta sobreexpresado. Siguiendo esta teoría se desarrolló un estudio fase II multicentrico de un solo brazo, que evalúa la tasa de respuesta en pacientes con Linfoma de Hodgkin refractarios quienes presentan recaída luego del trasplante de medula ósea y después del uso de brentuximab. Se enrolaron 80 pacientes y la tasa de respuesta objetiva fue 66.3% con IC 95% (54·8-76·4).

El estudio CHECKMATE 205, un estudio fase II, evalúa la eficacia y seguridad del Nivolumab en pacientes con Linfoma de Hodgkin clásico refractario en diferentes escenarios: a) en pacientes con recaída luego del trasplante autólogo sin uso de Brentuximab, b) recaída después del trasplante autólogo y tratamiento con brentuximab, c) recaída después del trasplante y tratados con brentuximab antes y después del trasplante. El end point fue evaluar la tasa de respuesta objetiva, luego de 18 meses de seguimiento la tasa de respuesta fue 69%, 65% y 73% respectivamente en cada escenario. La mediana de duración de la respuesta fue 16.6 meses. La mediana de sobrevida libre de progresión fue 14.7 meses.

Nivolumab en Linfoma No Hodgkin

Nivolumab, un anticuerpo monoclonal anti PDL1, su uso en monoterapia en estudios fase I ha demostrado respuesta objetiva. El estudio CHECKMATE 139, un estudio de fase II evaluó la seguridad y eficacia de Nivolumab en pacientes con Linfoma No Hodgkin de células B grandes refractarios quienes no son elegibles para el trasplante de médula ósea o quienes presentan recaída luego del trasplante de medula ósea.  Este estudio demostró una baja tasa de respuesta en pacientes con Linfoma No Hodgkin de células B.

La inmunoterapia es una alternativa de tratamiento en algunos tipos de linfoma no hodgkin y linfoma de hodgkin refractarios con pobre pronóstico, en este grupo entran los pacientes en tercera línea de tratamiento y aquellos que recaen luego del trasplante de medula ósea, si bien los estudios muestran alentadores resultados en cuanto a tasas de respuesta y sobrevida libre de progresión, no tenemos el mismo impacto en sobrevida global; por lo que nuevas terapias están siendo evaluadas actualmente para este tipo de pacientes, como la terapia CAR T cells cuyo rol y eficacia se encuentra actualmente en fase de investigación.

Bibliografía:

1. Michael A. et al. New Treatment Algorithms in Hodgkin Lymphoma: Too Much or Too Litle? 2018 ASCO EDUCATIONAL BOOK.
2. Emily C. Ayers, Newest Approaches in Immunotherapy for Non-Hodgkin’s Lymphoma. December 2018 EUROPEAN MEDICAL JOURNAL.
3. Philippe Armand et al. Pembrolizumab in Relapsed or Refractory Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol 37:481-489. 2019 by American Society of Clinical Oncology.
4. Philippe Armand. Et al. Programmed Death-1 Blockade With Pembrolizumab in Patients With Classical Hodgkin Lymphoma After Brentuximab Vedotin Failure. J Clin Oncol 2016 Nov 1;34(31):3733-3739.
5. Philippe Armand. Et al. Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial. J Clin Oncol 2018 May 10;36(14):1428-1439