A pesar de los avances en el conocimiento de la biología molecular y el tratamiento, el cáncer epitelial de ovario avanzado sigue siendo la causa principal de muerte por cáncer ginecológico. En los últimos años se han producido cambios importantes en el tratamiento sistémico que cambiaron la historia natural de la enfermedad.

Diversos estudios prospectivos fase III demostraron el beneficio de la terapia antiangiogénica como el bevacizumab, así como el uso de los inhibidores de la poli (ADP-ribosa) polimerasa (PARP), como terapia de mantenimiento en el tratamiento de primera línea del cáncer de ovario epitelial avanzado (FIGO III –IV).

Bevacizumab fue aprobado en primera línea junto con quimioterapia seguida de un periodo de mantenimiento, basado en los resultados positivos mostrados en dos grandes estudios aleatorizados (GOG 218 e ICON 7); mientras los inhibidores de PARP demostraron resultados favorables para sobrevida libre de progresión, en los estudios SOLO 1, PRIMA Y VELIA en caso de Olaparib, Niraparib y Veliparib respectivamente.

El estudio SOLO-1 evalúa Olaparib como terapia de mantenimiento, demostrando aumento de la sobrevida libre de progresión en las pacientes con cáncer epitelial de ovario con mutación BRCA1 o BRCA 2 (germinal o somática), por lo que la FDA aprobó su uso en este escenario.

Las neoplasias con mutaciones BRCA están acompañados de deficiencia de la recombinación homóloga (HDR), que también está presente en una proporción de pacientes con cáncer de ovario sin mutación BRCA. Basado en esta hipótesis, se diseña el estudio PAOLA-1, ensayo fase III aleatorizado placebo-controlado, que analizó la eficacia y seguridad de la adición de Olaparib durante 24 meses a pacientes con cáncer de ovario epitelial avanzado en primera línea que recibieron quimioterapia en base a sales de platino y bevacizumab, seguido de bevacizumab de mantenimiento hasta completar 15 meses, teniendo como objetivo primario la sobrevida libre de progresión.

Los datos en sobrevida libre de progresión del estudio PAOLA -1 apoyan la adición de Olaparib a bevacizumab en comparación con bevacizumab como tratamiento de mantenimiento, alcanzado una mediana de 22.1 meses en el grupo Olaparib/Bevacizumab frente a 16.6 meses del comparador bevacizumab/placebo (HR: 0.59, CI 95%: 0.49-0.72, p<0.001).

También se realizó un análisis por subgrupos, de acuerdo al status BRCA y la deficiencia de la recombinación homóloga:

• En las pacientes con mutaciones BRCA, la mediana en sobrevida libre de progresión en el grupo Olaparib/Bevacizumab frente a placebo/bevacizumab fue de 37.2 meses frente a 21.7 meses (HR: 0.31 CI 95%: 0.20-0.47); mientras que en las pacientes sin mutaciones BRCA, la mediana en sobrevida libre de progresión alcanzó 18.9 meses frente a 16.0 meses (HR: 0.71 CI 95%: 0.58-0.88)
• En las pacientes con deficiencia de la recombinación homóloga con mutación BRCA, la mediana en sobrevida libre de progresión fue de 37,2 meses en el grupo Olaparib frente a 17.7 meses para el grupo placebo (HR 0.33, CI 95%: 0.25-0.45), mientras que en las pacientes con deficiencia de la recombinación homóloga sin mutación BRCA, la mediana en sobrevida libre de progresión fue de 28.1 meses en el grupo Olaparib, frente a 16.6 meses del grupo placebo (HR: 0.43, CI 95%: 0.28 -0.66). Por otra parte, este estudio predijo que los tumores sin deficiencia de la recombinación homóloga, responderían de manera similar a un fenotipo BRCA mutado, sin embargo, en el análisis por subgrupo no hubo mejoría en las pacientes que recibieron la combinación, con una mediana alcanzada de 16.6 meses en el grupo Olaparib frente a 16,2 meses del grupo placebo (HR: 1.0, CI 95%: 0.75-1.35)

El estudio PAOLA-1, brinda mayor evidencia sobre el beneficio de utilizar un inhibidor PARP en el contexto de mantenimiento en primera línea en pacientes con cáncer de ovario epitelial avanzado. Es importante recalcar que uno de los aspectos más importantes del diseño de PAOLA-1 es el grupo control, que recibió mantenimiento con bevacizumab, mientras que en los otros ensayos positivos que utilizaron inhibidores PARP, el grupo control fue placebo. desafortunadamente en PAOLA-1, no hubo un tercer brazo que evaluara el beneficio de Olaparib solo, manteniendo la interrogante sobre la superioridad de la combinación de un inhibidor PARP combinado con bevacizumab frente a un inhibidor de PARP como terapia de mantenimiento en la población por intención a tratar.

Las comparaciones realizadas entre el estudio SOLO-1 y las pacientes con mutaciones BRCA del estudio PAOLA-1, deben ser realizadas con precaución, debido a las diferencias entre ambos ensayos. Las pacientes del PAOLA-1 tuvieron mayor carga de enfermedad, con un porcentaje menor de pacientes sometidas a cirugía citorreductora inicial (51% frente a 63% del estudio SOLO-1) y un porcentaje mayor de pacientes con enfermedad macroscópica residual después de la cirugía citorreductora (35% frente a 22%) y enfermedad en estadio IV (30% frente a 17%).

En cuanto al perfil de seguridad, la adición de Olaparib a Bevacizumab, no elevó marcadamente la tasa de eventos adversos de grado 3 (57 % frente a 51%), además la tasa de anemia fue mayor en la combinación (17% frente a 1%). El desarrollo de síndrome mielodisplásico, leucemia aguda o anemia aplásica, fue similar al reportado en los otros ensayos.

Para concluir, este estudio demostró mayor beneficio del uso de la combinación de Olaparib/bevacizumab como terapia de mantenimiento, después de la quimioterapia combinada de sales de platino y taxanos en el cáncer epitelial de ovario avanzado en primera línea. En un análisis por subgrupos, se observó que las pacientes con mutación BRCA y las pacientes con deficiencia de la recombinación homóloga (sin mutación BRCA) se beneficiaron claramente de la combinación de Olaparib/Bevacizumab, por lo que la NCCN contempla su uso en las pacientes con estas características. El perfil de toxicidad fue el esperado, con mayor incidencia de anemia y fatiga.

Actualmente, ya no se debe cuestionar el beneficio del mantenimiento, si no cuál sería la mejor estrategia de mantenimiento, además de la importancia de la búsqueda de biomarcadores (status BRCA y deficiencia de la recombinación homóloga).

CRÉDITOS:

Dra. Ofelia Coanqui Gonzales

REFERENCIAS:

1. Burger RA, Brady MF, Bookman MA, et al: Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 365:2473-2483, 2011.
2. Oza AM, Cook AD, Pfisterer J, et al: Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): Overall survival results of a phase III randomised trial. Lancet Oncol 16:928-936, 2015.
3. Moore K, Colombo N, Scambia G, et al: Maintenance olaparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 379:2495-2505, 2018.
4. Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, et al: Olaparib plus bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer. N Engl J Med 381:2416-2428, 2019.