Importancia de la Quimioterapia Intratecal para Reducir las Recaídas al Sistema Nervioso Central (SNC) en Leucemia Linfoblástica Aguda Pediátrica (LLA)

La sobrevida global actual de LLA pediátrica en los grupos internacionales como: St Jude Research Hospital( Total XVI), Children’s Oncology Group( COG), Berlin Frankfurt Münster (BFM), supera el 85%1. Aunque, la mayoría de medicamentos son usados desde 1970, las dosis, frecuencia y combinaciones fueron mejorando gracias al trabajo colaborativo y protocolizado. La intensidad de la quimioterapia no está exenta de complicaciones durante el tratamiento( incremento del riesgo de infecciones y mortalidad por toxicidad). Es por este motivo que muchos grupos dedican sus esfuerzos a mejorar la estratificación de los pacientes, desarrollar métodos más sensibles para evaluar la respuesta, ofrecer tratamientos con la intensidad necesaria, manteniendo la sobrevida, reduciendo el riesgo de recaídas y disminuyendo las toxicidades. Una de estas estrategias es la omisión de la radioterapia, históricamente este tratamiento fue usado para el control de los pacientes con infiltración del sistema nervioso central o para aquellos con hiperleucocitosis al diagnóstico, pero las secuelas (compromiso neurocognitivo, desórdenes metabólicos / endocrinológicos, segundas neoplasias) a mediano y largo plazo son considerables1,2. Reportes actuales, continúan destacando la importancia de la quimioterapia intratecal temprana e intensa para disminuir el riesgo de recaída al sistema nervioso central. Aquí 3 puntos claves:

Intensificar intratecales tempranamente:

El protocolo Total XVI (St Jude), evaluó el impacto de intensificar la quimioterapia intratecal durante la inducción(2 dosis adicionales) en grupos con alto riesgo de recaída al SNC (leucemia Philadelphia, MLL detectado, hiperleucocitosis, hipodiploidia, estirpe T, entre otros). La supervivencia libre de eventos a 5 años y las tasas de supervivencia general para los 598 pacientes fueron del 88,2% (IC del 95%, 84,9% a 91,5%) y 94,1% (IC del 95%, 91,7% a 96,5%), respectivamente. El riesgo acumulado de cualquier recaída aislada o combinada ( incluida la recaída del SNC) fue del 1,5% (IC del 95%, 0,5% a 2,5%).  Entre los 359 pacientes con características que se asociaron con un mayor riesgo para la recaída del SNC, la tasa a 5 años de cualquier recaída del SNC fue significativamente menor que entre 248 pacientes con mismas características tratadas en el estudio anterior (Total XV) : 1.8% (IC del 95%, 0.4% a 3.3%) versus 5.7% (IC del 95%, 2,8% a 8,6%); p = 0,008. Estos hallazgos sugieren que intensificar las intratecales tempranamente en los grupos con mayor riesgo de recaída al SNC, mejora el control de enfermedad a ese nivel sin incrementar las toxicidades3.

Aplazar la primera intratecal:

El estudio TPOG-ALL-2002, en el cual compararon el impacto de aplazar la primera quimioterapia intratecal con una cohorte histórica,con la intención de reducir el riesgo de punción lumbar traumática con presencia de blastos circulantes en sangre periférica. No encontraron diferencias estadísticamente significativas en los resultados principales entre los 903 pacientes tratados en la era 1(cohorte histórica) y los 444 pacientes tratados en la era 2(intratecal aplazada): las tasas de supervivencia libre de eventos (SLE) a 5 años fueron 75,7% ± 1,4% y 72,1% ± 2,4%, respectivamente (p = 0,260), y los riesgos acumulados de recaída aislada del SNC fueron 4,0% ± 0,7% y 4,1% ± 1,0%, respectivamente (p = 0,960).  Estos resultados sugieren que aplazar la aplicación de la primera quimioterapia intratecal(no más allá del día 10 de inducción) y la omisión de radioterapia es una estrategia que no compromete la sobrevida, no incrementa el riesgo de recaída al SNC y reduce las toxicidades/ secuelas ocasionadas por la radioterapia4,5.

3 drogas vs solo metotrexate:

Existen reportes como el estudio AALL1131(COG) , en el cual compararon el impacto en la sobrevida y el riesgo de recaída entre pacientes con LLA de células B de alto riesgo que recibieron quimioterapia intratecal triple(hidrocortisona, citarabina, metotrexato) versus quimioterapia intratecal con metotrexate. Con los siguientes resultados, la sobrevida libre de enfermedad(SLE) a los 5 años después de la inducción y la sobrevida global de los niños asignados aleatoriamente a IT MTX versus ITT(triple intratecal) fueron 93,2% +/-2,1% vs 90,6% +/- 2,3% (p  0,85) y 96,3% +/-1,5% vs  96,7% +/-1,4% (p 0,77), respectivamente. No encontraron diferencias estadísticamente significativas en la SLE, sobrevida global, incidencia acumulada de recaída y toxicidades asociadas a quimioterapia intratecal6.

Finalmente, en relación a la evidencia actual, la administración adecuada, segura, constante y temprana de quimioterapia intratecal es una estrategia que todo protocolo de LLA pediátrica debe contemplar, basado en grupos de riesgo, con intención de reducir el riesgo de recaídas a nivel del sistema nervioso central. En lugares donde no existen las condiciones para asegurar un procedimiento no traumático, es razonable posponer la primera intratecal hasta no evidenciar blastos en sangre periférica(no más allá del día 10 de inducción). Estrategias sobre la cantidad de drogas necesarias( triple versus solo metotrexate), serán evaluadas en futuros estudios; en lugares donde no se dispone de citarabina, el uso de metotrexato parece ser una opción segura. Considerar que la posición, el tiempo de descanso luego del procedimiento para garantizar una adecuada distribución de las drogas y la sedación son fundamentales. Omitir la radioterapia es una tendencia actual.

Créditos: Dr. Arturo Zapata

Referencias:

  1. Inaba H, Mullighan CG. Pediatric acute lymphoblastic leukemia. Haematologica. 2020 Nov 1;105(11):2524-2539. doi: 10.3324/haematol.2020.247031. PMID: 33054110; PMCID: PMC7604619.
  2. Pui CH. To delay or not to delay, that is the question for patients with acute lymphoblastic leukemia who do not receive prophylactic cranial irradiation. Cancer. 2018 Dec 1;124(23):4442-4446. doi: 10.1002/cncr.31756. Epub 2018 Oct 10. PMID: 30303521; PMCID: PMC6289752.
  3. Jeha S, Pei D, Choi J, Cheng C, Sandlund JT, Coustan-Smith E, Campana D, Inaba H, Rubnitz JE, Ribeiro RC, Gruber TA, Raimondi SC, Khan RB, Yang JJ, Mullighan CG, Downing JR, Evans WE, Relling MV, Pui CH. Improved CNS Control of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia Without Cranial Irradiation: St Jude Total Therapy Study 16. J Clin Oncol. 2019 Dec 10;37(35):3377-3391. doi: 10.1200/JCO.19.01692. Epub 2019 Oct 28. PMID: 31657981; PMCID: PMC7351342.
  4. Yeh TC, Liang DC, Hou JY, Jaing TH, Lin DT, Yang CP, Peng CT, Hung IJ, Lin KH, Hsiao CC, Jou ST, Chiou SS, Chen JS, Wang SC, Chang TK, Wu KH, Sheen JM, Yen HJ, Chen SH, Lu MY, Li MJ, Chang TT, Huang TH, Chang YH, Chen SH, Yang YL, Chang HH, Chen BW, Lin PC, Cheng CN, Chao YH, Yang SH, Chao YY, Liu HC. Treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia with delayed first intrathecal therapy and omission of prophylactic cranial irradiation: Results of the TPOG-ALL-2002 study. Cancer. 2018 Dec 1;124(23):4538-4547. doi: 10.1002/cncr.31758. Epub 2018 Oct 10. PMID: 30303520.
  5. Tang J, Yu J, Cai J, Zhang L, Hu S, Gao J, Jiang H, Fang Y, Liang C, Ju X, Jin R, Zhai X, Wu X, Tian X, Hu Q, Wang N, Jiang H, Sun L, Leung AWK, Yang M, Pan K, Cheng C, Zhu Y, Zhang H, Li C, Yang JJ, Li CK, Zhu X, Shen S, Pui CH. Prognostic Factors for CNS Control in Children with Acute Lymphoblastic Leukemia Treated Without Cranial Irradiation. Blood. 2021 Mar 8;138(4):331–43. doi: 10.1182/blood.2020010438. Epub ahead of print. PMID: 33684941; PMCID: PMC8323972.
  6. Salzer WL, Burke MJ, Devidas M, Dai Y, Hardy KK, Kairalla JA, Gore L, Hilden JM, Larsen E, Rabin KR, Zweidler-McKay PA, Borowitz MJ, Wood B, Heerema NA, Carroll AJ, Winick N, Carroll WL, Raetz EA, Loh ML, Hunger SP. Impact of Intrathecal Triple Therapy Versus Intrathecal Methotrexate on Disease-Free Survival for High-Risk B-Lymphoblastic Leukemia: Children’s Oncology Group Study AALL1131. J Clin Oncol. 2020 Aug 10;38(23):2628-2638. doi: 10.1200/JCO.19.02892. Epub 2020 Jun 4. PMID: 32496902; PMCID: PMC7402996.