Estudio JAVELIN Bladder 100: mantenimiento con Avelumab en carcinoma urotelial avanzado luego de primera línea basado en platino. La quimioterapia basada en platino es considerada el estándar de tratamiento de primera línea para pacientes con carcinoma urotelial avanzado (aquellos que son candidatos o “fit” para recibir esta terapia) . A pesar de que la mayoría de los pacientes responden a quimioterapia basada en platino (pueden alcanzar una tasa de respuesta objetiva de 40 50%, con un control de enfermedad en 75 – 80% de los casos), la progresión de la enfermedad puede ocurrir rápidamente (9 meses), y aproximadamente, solo la mitad de los pacientes serán candidatos a segunda línea de tratamiento
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A nivel molecular, el carcinoma urotelial se caracteriza por una alta inestabilidad genómica, con una alta expresión de la proteína ligando 1 de muerte celular programada (PD-L1), mutaciones de respuesta al daño del DNA, y alta carga mutacional tumoral (TMB), siendo estas características asociadas a una mayor respuesta a inmunoterapia (inhibidores de puntos de control) en varios tipos de cáncer.

.Algunos agentes de inmunoterapia (anti-PD-1/anti-PD-L1) se utilizan como segunda línea de tratamiento para progresión a platino, pero no todos los pacientes que reciben este tipo de terapia alcanzan un beneficio clínico duradero. Previamente, avelumab (un anti-PD-L1) había sido aprobado en segunda línea de tratamiento en para carcinoma urotelial avanzado. Y en algunos tumores, la terapia de mantenimiento ha demostrado ser una alternativa luego de quimioterapia para prolongar la sobrevida global (OS).
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En el congreso ASCO 2020, se presentaron los resultados del estudio JAVELIN Bladder 100, estudio fase III randomizado, que evaluó el uso de avelumab vs. terapia de soporte (best supportive care) en pacientes con carcinoma urotelial avanzado que tenían una enfermedad que no había progresado luego de quimioterapia de primera línea basada en platino (n=700). Los criterios de inclusión fueron pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado irresecable o metastásico, que habían alcanzado respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (SD) con quimioterapia de primera línea (4-6 ciclos) con los siguientes esquemas: cisplatino + gemcitabina o carboplatino + gemcitabina. Los pacientes fueron randomizados 1:1 a recibir avelumab 10 mg/kg IV cada 2 semanas (n=350) hasta progresión de enfermedad, toxicidad inaceptable, o retiro del estudio vs. terapia de soporte (BSC) (n=350). El objetivo primario del estudio fue sobrevida global (OS) en todos los pacientes y en la población PD-L1 (+). Los objetivos secundarios fueron: sobrevida libre de progresión (PFS) y tasa de respuesta objetiva (ORR) por RECIST v1.1, seguridad y tolerabilidad
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Dentro de las características del estudio, el 51% de los pacientes tuvo PD-L1 (+), el cual fue evaluado por la plataforma Ventana SP263. Asimismo, los pacientes fueron estratificados de acuerdo a la mejor respuesta alcanzada (CR o PR vs. SD) y sitios metastásicos (visceral vs.no visceral). Dentro de las 10 semanas de haber completado quimioterapia basada en platino, los pacientes fueron randomizados a mantenimiento con avelumab vs. BSC.
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Respecto a los resultados, el estudio JAVELIN Bladder 100 alcanzó su objetivo primario: se obtuvo un beneficio en OS con avelumab de mantenimiento, con una tasa de OS a 1 año de 71.3% en el brazo de avelumab vs. 58.4% en el grupo control (mediana de OS de 21.4 meses vs. 14.3 meses en el brazo BSC, HR: 0.69, IC 95%, 0.56-0.86, P=0.001). Un resultado similar de OS se observó en la población PD-L1 (+): OS a 1 año de 79.1% en el brazo de avelumab vs. 60.4% en el brazo control (mediana de OS con avelumab no
alcanzada (NR) vs. 17.1 meses con BSC, HR: 0.56, IC 95%, 0.40-0.79, P<0.001) con 70% de los pacientes vivos a 18 meses.

El análisis de subgrupos mostró beneficio de avelumab como mantenimiento en todos los subgrupos, incluyendo: edad (<65 vs. >65 años), ECOG (0 vs. ≥1), régimen de quimioterapia en primera línea recibido (gemcitabina + cisplatino, gemcitabina + carboplatino, gemcitabina + cisplatino/carboplatino), sitio de metástasis (visceral vs. no visceral), depuración de creatinina (≥60 vs. <60 mL/min) y status PD-L1 (positivo, negativo, desconocido)
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Adicionalmente, se observó una mejoría en PFS para el brazo de avelumab mantenimiento comparado con BSC, tanto en la población general: mediana de PFS 3.7 meses vs. 2.0 meses (HR: 0.62, IC 95%, 0.52-0.75, P<0.001), como en la población PD-L1 (+): mediana de PFS 5.7 meses vs. 2.1 meses (HR: 0.56, IC 95%, 0.43-0.73, P<0.001), con un subgrupo de pacientes que muestran una meseta a la progresión
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En cuanto a tasas de respuesta con avelumab se obtuvo 9.7 % en la población global [con respuestas completas (CR) de 6%] y un 13.8% en los PD-L1 positivos (CR de 9.5%). Debemos tener en cuenta que esto se suma a la respuesta ya obtenida después de la
quimioterapia y previa al mantenimiento. Respecto a los eventos adversos, se obtuvo una incidencia de 98.0% con avelumab vs.
77.7% en el brazo control. Los más comunes con avelumab (todos los grados) fueron: fatiga, prurito, infección del tracto urinario, diarrea, artralgia, astenia, constipación, dolor de espalda, náuseas, pirexia, hiporexia, tos, vómitos, hipotiroidismo, rash y anemia. Los
eventos de grado ≥ 3 fueron mayores en el brazo avelumab (47.4% vs. 25.2%, respectivamente). Se reportó un 11.9% de eventos adversos que llevaron a discontinuación de avelumab, y muerte en un 0.6% (2 muertes atribuidas a toxicidad por el tratamiento: 1
sepsis y 1 evento isquémico). El evento adverso inmunorelacionado más común fue hipotiroidismo (10.3% vs. 0.3%), y no se reportaron eventos inmunorelacionados grado 4/5.
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En conclusión, el estudio JAVELIN Bladder 100 demostró una mejoría en sobrevida global (OS) con avelumab de mantenimiento vs. solo control (BSC) en pacientes con cáncer urotelial avanzado que no presentaron progresión de enfermedad luego de quimioterapia de primera línea basada en platino, tanto en la población general como en la población PD-L1(+). La OS fue mayor con avelumab en todos los subgrupos evaluados, y el perfil de toxicidad de avelumab fue manejable y consistente con los estudios previos de  avelumab como monoterapia

Por lo tanto, se establece como estándar de tratamiento en primera línea de carcinoma urotelial avanzado: quimioterapia de inducción con esquema de platino más gemcitabina por 4 a 6 ciclos, y posteriormente avelumab de mantenimiento en aquellos pacientes que no presentaron progresión de enfermedad. Debido a su impacto en cáncer urotelial avanzado, JAVELIN Bladder 100 ha sido publicado en el New England Journal of Medicine (NEJM) en septiembre 2020

Créditos:

Dra. Vanessa Bermúdez (Oncológo Médico)
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