El melanoma maligno es una neoplasia que proviene del crecimiento anómalo de los melanocitos (células encargadas de dar color a la piel). Usualmente se presenta en la piel (por daño crónico solar); sin embargo, tiene otros lugares de presentación no tan frecuentes, como por ejemplo a nivel distal de extremidades (melanomas acrales), y nivel de las mucosas (ano, vagina, mucosa del macizo facial) y a nivel de la conjuntiva (melanoma uveal) (1).

Esta neoplasia tiene un incremento sostenido en las últimas tres décadas; a nivel mundial ocupa el lugar diecisiete, con 324 635 casos nuevos por año; en el Perú ocupa el lugar trece de frecuencia, con 1282 casos nuevos por año, de acuerdo al reporte GLOBOCAN 2020 (2).

Históricamente esta enfermedad ha representado un desafío de tratamiento en el escenario metastásico y había pocas alternativas de terapia adyuvante en enfermedad temprana, lo que llevaba a tener una importante proporción de paciente en estadío avanzado. El melanoma metastásico tenía una mediana de sobrevida global (mOS) histórica de 6.2 meses y mediana de sobrevida libre de progresión (mPFS) histórica de 1.7 meses, y para el año 2010 no había disponibles terapias sistémicas que incrementaran dichas sobrevidas, teniendo solo a disposición quimioterapia sistémica a base de dacarbazina (DTIC), temozolomida, cisplatino, paclitaxel (3).

La revolución de nuevas terapias ocurre en el año 2010, con el entendimiento de las vías de evasión del sistema inmune por parte de la neoplasia y las vías de señales moleculares, en especial de la vía de la MAPK kinasa, que juega un rol fundamental en esta entidad al ser el oncogen BRAF de suma importancia en la melanogénesis.

Inhibidores de punto de control (ICIs, siglas en inglés)

Como mecanismos de evasión del sistema inmune la célula tumoral expresa receptores (PD-1) o a nivel de linfocitos T (CTLA-4) con el objetivo de inhibir la función de los linfocitos T y perpetuar la disminución de la respuesta inmune. Con este principio se diseñó el primer ICI, un Inhibidor del CTLA-4 llamado ipilimumab. El primer resultado con ipilimumab se publica en el segundo semestre del 2010, en el estudio fase 3 a tres brazos, comparado con una vacuna péptido gp100; en este estudio se obtuvo una mOS de 10.0 y se observó que un grupo de pacientes tenían una sobrevida prolongada (aproximadamente 20% de ellos). Este estudio le dio aprobación a ipilimumab como primera línea de tratamiento en melanoma metastásico (4).

Por otra parte, tenemos a los inhibidores de PD-1, nivolumab y pembrolizumab, con sus estudios pivotales CheckMate 066 y el KEYNOTE-006, respectivamente. El estudio CheckMate 066 comparó nivolumab vs. DTIC; los análisis a 5 años muestran una mPFS de 5.1 meses y mOS de 37.7 meses (5); mientras que el estudio KEYNOTE-006 comparó pembrolizumab (con dos regímenes de administración: cada 2 semanas y cada 3 semanas) vs. ipilimumab (la única opción de mostraba mejora en sobrevida), los resultados mostraron una mPFS 5.6 meses y una mOS 36.7 meses (en los no expuestos a terapia previa) (6). Si bien se había mejorado de forma sustancial la sobrevida en este grupo de paciente con monoterapia, había aun una proporción de pacientes que no se beneficia con dichas opciones, es así que se planteó el estudio CheckMate 067, con la combinación de un inhibidor CTLA-4 (Ipilimumab) y un inhibidor PD-1 (Nivolumab). Este estudio fase 3 fue a 3 brazos (que comparó Ipi/Nivo, Nivo e Ipi); cabe señalar que este estudio no fue diseñado para realizar alguna comparación entre Nivo/Ipi versus Ipi, y los resultados mostraron una tasa de respuesta objetiva (ORR) de 58% para la combinación, 46% Nivolumab, 10% Ipilimumab, una mPFS 11.5 meses y una mOS no alcanzada (NR) para la combinación (7). Adicionalmente, estos resultados son positivos a 5 años de seguimiento: vemos que a los 60 meses más del 50% de pacientes en el brazo de Ipi/Nivo se encuentran vivos. En el análisis por subgrupos hubo algunas diferencias no significativas, pero que podrían orientar en ciertos casos a definir monoterapia vs. combinación: la combinación con Ipi/Nivo tuvo más beneficio en los pacientes con PD-L1 < 1%, BRAF mutado y deshidrogenasa láctica (DHL) en rangos normales (8).

Inhibidores de tirosinkinasa (TKI)

 Uno de los primeros eventos biológicos y cambios moleculares en la progresión del melanoma es la mutación del BRAF, que ocurre desde los nevus benignos. Esta mutación se encuentra entre el 40 a 60% de los melanomas de piel, y su frecuencia puede variar de acuerdo a la localización del melanoma (3).

Basado en esta racional se decide la manipulación de la vía de la MAPK kinasa con una pequeña molécula que inhibe el BRAF; esto se evaluó en el estudio BRIM 3, que comparó vemurafenib vs. DTIC en pacientes con melanoma avanzado, logrando una mOS 12.5; sin embargo, se observó que existía una rápida progresión de enfermedad (en promedio 6 meses) (9).

Conociendo los mecanismos de resistencia a los inhibidores de BRAF se decide bloquear la vía de la MAPK kinasa en dos puntos, BRAF y MEK, es así que se diseña el estudio COBRIM, un estudio fase 3 que comparó vemurafenib/cobimetinib vs. vemurafenib monoterapia. Los resultados mostraron una mPFS de 12.25 meses, una mOS 22.5 meses, y cuando se realiza el análisis por valor de DHL, los pacientes que tenían DHL normal lograban una mOS mayor a 30 meses (10). En el congreso ASCO 2019 se presentó un análisis combinado de otros inhibidores BRAF/MEK (dabrafenib/trametinib) con los estudios COMBI-d y COMBI-v. Lo importante de este análisis a 5 años fue que aproximadamente 20% de los pacientes se encontraban libres de progresión y un tercio de los pacientes estaban vivos a los 5 años. Cuando se agrupó a los pacientes por características clínicas como DHL normal y menos de 3 órganos comprometidos, se observó que a 5 años el 31% de los pacientes se encontraban sin progresión y 55% vivos (11). Otra combinación aprobada es encorafenib + binimetinib, basado en los resultados del estudio COLUMBUS (12).

Por estos resultados tenemos como alternativas de tratamiento en primera línea de enfermedad avanzada a los inhibidores de PD-1, CTLA-4, la combinación de ellos y para los pacientes que tengan mutación del BRAF se suman los TKI (combinación de inhibidores BRAF/MEK). Es de suma importancia valorar las características clínico-patológicas de cada paciente para determinar cuál es la mejor alternativa de tratamiento, y entre estas tenemos: estado mutacional del BRAF, lugar primario del melanoma, DHL, carga de enfermedad, necesidad de una respuesta rápida, comorbilidades (enfermedad autoinmune), presencia de enfermedad del SNC, estado funcional del paciente (performance status) (3,13).

Si bien existen preguntas que a la fecha no tenemos estudios que puedan responderlas, la decisión de terapia sistémica se debe de definir en un equipo multidisciplinario.

Créditos:
Dr. Hugo Fuentes

 

Bibliografía: 

1. Melanoma. NCI Dictionary of Cancer Terms. NIH. National Cancer Institute. Available from: https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/melanoma
2. GLOBOCAN 2020. Cancer Today. International Agency for Research on Cancer. World Health Organization. Available from: https://gco.iarc.fr/
3. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. NCCN Guidelines. Cutaneous Melanoma. Version 2.2021 – February 19, 2021. Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cutaneous_melanoma.pdf
4. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, et al. Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma. N Engl J Med 2010; 363:711-723. Available from: doi: 10.1056/NEJMoa1003466
5. Robert C, Long GV, Brady B, et al. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. CheckMate 066 trial. N Engl J Med.2015 Jan 22; 372(4): 320-30. Available from: doi: 10.1056/NEJMoa1412082
6. Schachter J, Ribas A, Long GV, et al. Pembrolizumab versus ipilimumab for advanced melanoma: final overall survival results of a multicentre, randomised, open-label phase 3 study (KEYNOTE-006). Lancet.2017 Oct 21; 390(10105): 1853-1862. Available from: doi: 10.1016/S0140-6736(17)31601-X
7. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. CheckMate 067 trial. N Engl J Med.2015 Jul 2; 373(1): 23-34. Available from: doi: 10.1056/NEJMoa1504030
8. Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, et al. Five-Year Survival with Combined Nivolumab and Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med 2019; 381:1535-1546. Available from: 10.1056/NEJMoa1910836
9. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med.2011 Jun 30; 364(26): 2507-16. Available from: doi: 10.1056/NEJMoa1103782
10. Larkin J, Ascierto PA, Dréno B, et al. Combined vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med.2014 Nov 13; 371(20): 1867-76. Available from: doi: 10.1056/NEJMoa1408868
11. Practice Update Editorial Team. SMR 2019: After 5 Years, Cobimetinib + Vemurafenib Continues to Provide Long-Term Clinical Benefit in BRAF V600-Mutated Metastatic Melanoma. Available from: https://www.practiceupdate.com/content/smrnbsp2019-after-5-years-cobimetinib-vemurafenib-continues-to-provide-long-term-clinical-benefit-in-braf-v600-mutated-metastatic-melanoma/93399
12. Dummer R, Ascierto PA, Gogas HJ, et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol.2018 May; 19(5): 603-615. Available from: doi: 10.1016/S1470-2045(18)30142-6
13. Michielin O, Van Akkooi AC, Ascierto P, et al. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 30: 1884–1901, 2019. Available from: doi: doi:10.1093/annonc/mdz411